探讨S100钙离子结合蛋白A14(S100A14)在乳腺癌组织中的表达以及表皮生长因子(EGF)与S100A14的反馈调节机制。
实时定量PCR检测51例乳腺癌组织和正常乳腺组织中S100A14 mRNA的表达以及EGF刺激或细胞外信号调节激酶(p-ERK)抑制剂后细胞中S100A14 mRNA的表达。Western blot检测21例乳腺癌组织和正常乳腺组织中S100A14蛋白的表达以及p-ERK抑制剂处理后细胞中S100A14蛋白的表达。siRNA敲降S100A14后，采用Western blot检测细胞中S100A14、p-ERK和总ERK的表达。
S100A14 mRNA和蛋白在21例乳腺癌组织中的表达均升高(均P<0.05)。S100A14 mRNA高表达组乳腺癌患者的复发率高于S100A14低表达组(P＝0.038)。MDA-MB-453细胞中，1 ng/ml EGF组和10 ng/ml EGF组S100A14 mRNA相对表达水平分别为1.50±0.11和1.40±0.03，与对照组(1.00±0.09)比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)。MCF-7细胞中，1 ng/ml EGF组和10 ng/ml EGF组S100A14 mRNA相对表达水平分别为1.66±0.08和1.71±0.17，与对照组(1.00±0.03)比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)。TD47细胞中，1 ng/ml EGF组和10 ng/ml EGF＋U0126组S100A14 mRNA相对表达水平分别为1.56±0.04和1.00±0.10，与对照组(1.00±0.04)比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)。敲降S100A14能降低细胞p-ERK水平。过表达S100A14能够促进S100A14分泌。
EGF通过p-ERK信号通路促进S100A14 mRNA和蛋白的表达，EGF与S100A14之间可能存在反馈循环。
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S100家族是EF手相钙离子结合蛋白家族中最大的亚族，迄今为止，已经发现有25个成员[1]。S100蛋白是分子量为10 000～12 000的酸性蛋白质，常形成同源或异源二聚体[2]。该家族具有多种重要的生理功能，S100蛋白在多种肿瘤中存在表达差异，且与肿瘤的发生发展关系密切。S100A2对肝癌细胞的增殖有明显的抑制作用[3]。S100钙离子结合蛋白A14(S100A14)是最近发现的S100家族的新成员，具有S100家族典型的EF手相的结构特征，定位于染色体1q21区域，与S100家族中的S100A13高度同源[4]。与该家族其他成员一样，S100A14蛋白的表达也具有组织特异性，且在一些实体肿瘤中表达升高，如肺癌、乳腺癌和子宫内膜癌等；而在另一些实体瘤中则表达降低，如结直肠癌和肾癌等[4]。S100A14这种组织表达的特异性预示着其在不同组织中发挥的作用不同。S100A14的低表达联合S100A4的高表达与结肠癌的转移呈正相关[5]。S100A14被认为是一种潜在预测乳腺癌患者远处转移的新的分子标记物[6]。另外，S100A14还被用来检测结肠癌、前列腺癌和乳腺癌患者外周血中的循环肿瘤细胞[7]。S100A14与乳腺癌患者的预后相关[8]。S100家族成员与表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)/受体酪氨酸激酶2(receptor tyrosine-protein kinase 2, ErbB2)在肿瘤组织中的表达存在相关性，且两者相互调节，EGFR/ErbB2可参与对S100蛋白的调节，S100蛋白也可激活EGFR信号通路。在髓母细胞瘤细胞中，过表达ErbB2可以通过激活磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B和丝裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases, MAPK)/细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinases, ERK)信号通路促进S100A4的表达[9]。S100A4可以与EGFR配体双调蛋白发生相互作用，且通过调节EGFR/ErbB2信号通路增强双调蛋白诱导的细胞增殖[10]。有研究显示，表皮生长因子(epidermal growth factor, EGF)可诱导乳腺癌细胞系中S100A7的表达，敲降S100A7的表达，可显著降低EGF对细胞迁移能力的诱导作用，且S100A7可以促进EGF诱导的EGFR磷酸化[11,12]。EGF处理人角质细胞和非小细胞肺癌后，可以诱导S100A2 mRNA和蛋白的表达上调[13,14]。EGF能够促进人子宫内膜细胞S100A11的表达[15]。本研究中，我们分析了S100A14在乳腺癌组织中的表达情况，探讨了EGF与S100A14的反馈调节机制，为阐明S100A14在乳腺癌进展中的作用机制提供证据。
