
20世纪50年代,小儿麻痹症是困扰世界的难题,在中国也流行猖獗。顾方舟等中国医学家走出国门去学习,在艰苦的环境中坚持科研和生产试验,制定出适合中国的技术路线和免疫策略,让无数中国儿童因为吃了糖丸疫苗远离小儿麻痹症。2000年,经世界卫生组织确认,中国成为无脊髓灰质炎国家。
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顾方舟,祖籍浙江宁波,1926年生于上海。医学科学家、病毒学家。1948年加入中国共产党,1950年毕业于北京大学医学院。1951年留学苏联,1955年获苏联医学科学院医学副博士学位。1964年任中国医学科学院医学生物学研究所副所长,1978年被国务院任命为中国医学科学院副院长、中国协和医科大学副校长,1984年,任院、校长。系中国科协常委、北京市科协名誉主席、中国免疫学会名誉理事长、中国阿尔茨海默病防治协会名誉主席、英国皇家内科学院(伦敦)院士、第三世界科学院院士等。
顾方舟于1957年开始转向脊髓灰质炎疫苗研究,1960年,他带领团队试制成功中国第1批脊灰(Sabin型)减毒活疫苗500万人份,并于1962年研制成功脊髓灰质炎糖丸活疫苗。由于糖丸活疫苗在全国的推广应用,2000年世界卫生组织证实中国成为无脊灰国家,顾方舟为此作出了重大贡献。
访谈:范瑞婷
摄像:赵亮、满鹏辉、韩尉、刘世元、杨天硕
时间:2013年10月—2015年11月
地点:北京市棕榈泉国际公寓顾方舟寓所(图1)


范瑞婷(以下简称范):顾老,我们都吃过预防小儿麻痹症的糖丸,我小时候也见过小儿麻痹的患者,这些年好像没有了。这个病以前的流行情况怎么样,它是怎么传播的?
顾方舟(以下简称顾):20世纪50年代,这个病在国内流行很厉害,一般来说每年的流行发病率是十万分之二三,流行年有个别的地方像南宁、上海,就到了十万分之三十几,不得了。孩子们没有得到很好的免疫,在非流行年积累了,这些易感儿童积累到一定的时候就爆发了。1955年江苏南通,那时候叫南通专区,发生了一次脊髓灰质炎的流行,发病人数挺多的,有将近2000个孩子,属于麻痹型的脊髓灰质炎。还有广西的一次大流行,在南宁市七八月那么热的天气,家家户户都把窗户关起来,不让孩子出去,都怕成这个样子。
脊髓灰质炎是是由病毒感染引起。病毒是比细菌还要小的微生物,它主要的构成是核酸、蛋白质。脊髓灰质炎病毒的核酸对人的脊髓前角细胞有亲和力,它进入人体以后,就破坏脊髓前角的运动细胞。所以要想预防这个病,就要针对这个脊髓灰质炎病毒的核酸,产生免疫力。
这病大部分是隐性感染。所谓隐性感染,就是感染了以后,发烧咳嗽,就像得了感冒似的,过了几天烧退了,没事儿了,不造成肢体瘫痪。虽然隐性感染对孩子本身没有造成后果,但是病毒会在肠道繁殖,排泄出来还会传染别的孩子。有的孩子感染了这个病毒,发烧以后突然发现走路不行了,或者胳膊不能动了。病毒侵犯到脊髓神经哪一部分,哪一部分就不能动了,腰椎脊髓破坏了,腿就不行了;颈椎破坏了,手就不能动了;更厉害的是侵犯延髓的呼吸中枢,造成呼吸麻痹,就没有办法自主呼吸了,如果不能自主呼吸,只能靠机器帮助呼吸。美国曾有一次很大的流行,医院里面躺满了戴呼吸器的孩子。所以这个病使很多孩子残废了,而且没有办法治。
范:您是什么时候开始研究脊髓灰质炎病毒的?什么缘由呢?
顾:说起来这是组织上给我的一项使命。应该是1957年,中国人民解放军军事医学科学院邀请一位苏联专家到军事医学科学院来办班,教病毒学。这位苏联病毒学教授叫索柯洛夫,是被苏联卫生部、保健部派来的。他点名指定我,他说要顾方舟来帮我这个忙,因为我在莫斯科苏联医学科学院病毒研究所做过研究生,我们俩认识。他不会说中文,找别人当翻译的话,专业又跟不上。
我借调以前,在流行病学微生物学研究所,曾经做过脊灰病毒学流行病学的工作。我们小组在国内第一次证明了上海的一次脊灰流行,是由脊灰病毒引起的。我们的工作,不是说光看腿瘫痪不能走路了,临床症状非常符合脊灰,而是从病原上证明了这是脊髓灰质炎病毒。因为我有这样一个研究工作经历,这位苏联专家也很关心脊灰的问题。这样我就被借调到解放军军事医学科学院去工作,那时军事医学科学院还在上海。
我当时提了一个条件,要把我实验室的几个人一块带到上海。从北京出发前,卫生部的崔义田副部长找我谈话,挺严肃的。当时我还年轻,没见过大部长,我大着胆子问:"崔部长,您的意思是让我一辈子搞这个事儿?"他说:"对,让你一辈子搞这个,要解决脊髓灰质炎的问题。"我说:"好,领导既然交给我这个任务,我就努力干。"所以我是带着使命到上海的。此后我就一直跟脊灰打交道了。
范:您借调到上海主要做哪方面的研究?
顾:到上海后,我们团队继续研究中国引起脊髓灰质炎的病毒有多少类,就是多少型。一共3个型,Ⅰ型Ⅱ型Ⅲ型,我是干这个去的,南通不是有一次大爆发嘛。因为做这个工作,得掌握技术,得有办法来培养这个病毒,来鉴别这个病毒。我在苏联读研究生的时候,掌握了组织培养的技术,有了组织培养的技术,就可以培养这个细胞,做生物实验,这样子来鉴别它,上海这次流行,或者是南通这次流行,究竟是哪个型别引起的。
所以我在去上海之前,已经开始做了这个工作,组织培养的技术我也基本掌握了。后来到了上海,就是和索柯洛夫我们一起合作研究。当时我们的研究结果显示,引起上海脊灰流行的病毒型别,3个型都有,比例不一样,主要是Ⅰ型。
范:为什么派您去苏联考察脊髓灰质炎死疫苗?
顾:美国的Salk①已经发明了脊灰的死疫苗,美洲、欧洲一些国家都开始使用这个疫苗来预防脊灰。当时西方跟中国家没有什么来往,而且还对我们进行技术禁运,我们跟苏联还有联系。卫生部知道死疫苗发明以后,就决定派我到苏联去考察脊髓灰质炎疫苗的情况。那时我们跟苏联的关系也不好了,虽然表面上看不出来,但已经有了一些争执。我国政府跟苏联保健部提前联系过,他们答应了。
1959年底,我和董德祥①、闻仲权②、蒋竞武4个人一起去的(图2)。到了莫斯科以后,苏联那边就把我们安排到了俄罗斯联邦疫苗与血清研究所,那里正在做死疫苗研究。我跟他们一块工作,了解到死疫苗的生产很不容易。首先需要培养脊灰病毒,然后再用福尔马林把培养出来的病毒杀死,再经过一系列的处理,出来的疫苗叫死疫苗。因为福尔马林已经把病毒的活力给消灭了。


我还了解到,要获得免疫,需要把死疫苗往人身体里注射,不止注射1针,要3次,甚至1个月以后还得加强1次。这样孩子才能够获得足够的免疫力。这得需要多少病毒!因为脊髓灰质炎病毒能在猴子的肾脏细胞中繁殖,需要取猴子的肾脏培养病毒,还要用一种含几十种氨基酸和小胎牛血清的199培养液或者叫培养基,花费很大。
我去了以后,查阅了大量的文献,还碰到了我在苏联做研究生时候的同学,也向他们了解到一些情况。美国开发出来的死疫苗,已经上市了。当时国际上还有3个研究小组在研究减毒活疫苗。一拨是Sabin③领导的,一拨是Koprowski④领导的,还有Cox⑤领导的。他们都申请到了基金。这3个组的研究方法不同,其中Sabin这组的活疫苗还拿与人类血缘关系最近的黑猩猩进行研究,得出的"脊灰"病毒毒力最低,给大家看到希望比较大。
我们去的那年,正好在莫斯科召开了一次国际性的脊灰疫苗的学术会议,我也去了。那是真正的学术会议,让我受益匪浅。美国、苏联的病毒学家,辩论起来非常激烈,都不留情面。当时分两派,一派主张用死疫苗,因为安全;认为活疫苗刚刚发明,检验的时间还不够。有的美国人强调说,活疫苗不能在美国使用,因为它的毒力可能返祖。所谓返祖,就是给孩子吃了疫苗以后,他排泄出来,传染给周围的孩子,传播过程当中疫苗病毒会不会恢复毒力?这是争论最尖锐的一个问题。要是传了2代3代,毒力恢复了,岂不是太危险了。有的免疫学者拿出实验室的证据来了,的确有这个可能。另外一派说,活疫苗使用没问题,而且肠道都可以免疫,免疫得非常彻底。两派都提出了自己的论据,当时没有形成结论。Sabin也在场,可是他没吭声。我没有发言,一边听他们争辩,一边琢磨,这种可能的返祖现象到底是理论问题还是实践问题?
欧洲和美国开始都是用死疫苗,而且取得了相当好的效果。要不要来推广使用活疫苗,大家都很难下决心。我在苏联留学了4年,有些同学,会后我个别地跟他们交流,他们说这个事儿他们也在观察,也在考虑,不好给我出主意。我的导师丘马可夫极力主张用活疫苗,我受他的影响比较大,加上我还参照了那次会议的论文,从多方面比较了两种疫苗,根据我们中国的国情,认为中国只能够采用减毒活疫苗这条技术路线。后来我给卫生部写信,表达了我的观点。
当时死疫苗打一针就几十块钱,而且要打3~4针。我们中国每年就有1千万到2千万新生儿,得这个病的年龄段是7岁以下学龄前的孩子,加起来得上亿。光是这个经济帐算下来,我们中国没那么大的经济力量,承担不起。第二,用死疫苗,你得组织生产,得多大规模?第三,要培训一支掌握注射技术的防疫队伍,这都是问题。
范:这么说,我们采用活疫苗是因为死疫苗成本高负担不起,退而求其次的选择对吗?
顾:也不完全是。死疫苗也有缺点,它虽然能引起身体里面产生中和抗体,就是所谓的体液免疫。但是有了中和抗体,不等于说肠道不被感染,肠道并没有获得免疫,它仍然还能通过肠道排泄。也就是说,注射了死疫苗能保证这个孩子肯定不会得脊灰,但是他有可能通过排泄传染别的孩子。
我原来在莫斯科做研究生的实验室也在研究活疫苗。当时活疫苗的发明人Sabin教授认为他的发明不会有什么问题,可是美国的FDA(食品药品管理局)担心返祖的问题,不批准上市。Sabin想了一个办法,写信给世界各地的脊灰实验室,免费赠送他这个活疫苗样品,让全世界去研究究竟安全性怎么样。他在会议上联络到我的导师丘马可夫,我导师也觉得活疫苗很有发展前景,因为苏联的人口也很多,用死疫苗也是很大的一笔开支。他们签了一个合作协议,共同研究活疫苗。
范:所以我们国家最终选择了活疫苗的技术路线,是不是您那封信的原因呢?
顾:卫生部也不是凭我这一句话一封信就做出决定了。他们打电话给苏联保健部,问苏联究竟是怎么一个政策,用活疫苗还是死疫苗?对方也不好明确地答复,因为国际上正在争论这个事情。他们说:你们的顾方舟就在我们这里,你去问问他。我是回国才知道这个情况的。后来卫生部给我答复说:你既定的任务不变,但是同时也要了解活疫苗的情况,等于给我的任务加码了。这个事儿太大了,卫生部也不敢轻易决定。
因为用死疫苗的话,国家负担不起,而且生产和免疫程序也很复杂。卫生部最后研究决定,采取活疫苗的路线,这是我们中国消灭脊髓灰质炎一个非常决定性的措施。
范:这次苏联考察期间,据说您也拿到了活疫苗的样本,还非常特殊地中途回国一次?
顾:我的导师丘马可夫与Sabin有协议合作研究活疫苗,可这都是保密的,我只知道他们有这么一个活疫苗的合作协议。那时候中国跟苏联的关系已经发生变化了,照说我原来是那里的学生,跟他们都挺熟的,可是他们有的情况也不跟我透露。我的导师对我特好,他给我交了交底,他说他们是主张走活疫苗路线的,因为俄罗斯人也多。我说结合我们中国的情况,恐怕也得走活疫苗这条路线,我也想研究活疫苗。后来我研究生同学就送给我一些他们苏联研究所生产的活疫苗,还给了我一些Sabin原始的活疫苗,都是样品。由于这个东西怕热,在室温下它就失效了,必须尽快送回国内。我就跟苏联大使馆联系,当时卫生部部长钱信忠正在苏联访问,他是学医的,一听这个情况,让我马上回国。因为我还得再回到莫斯科,往返都要花钱买飞机票,由于情况太特殊了,大使特别批准,我带着样品回到北京。
到北京以后,卫生部召集病毒学界和生物制品界的同仁开了一个会,我报告了死疫苗、活疫苗的情况。我说脊髓灰质炎的消灭,主要在于建立一个强有力的免疫屏障,让病毒再也进不来。能不能快速地在适龄儿童中间建立起脊髓灰质炎免疫的屏障,这是最重要的问题。当时大家也没什么经验,能不能建立起这样一个屏障?怎么建立?大家担心毒力又回去,返祖。当时也留下这么一个问题。
后来我又返回到苏联。到我快回国的时候,中苏关系越来越紧张。我们去参观考察的那个所,是俄罗斯联邦疫苗与血清研究所,那个所长叫Solovee。有一天,他到实验室找到我,他说:"顾,我有个事情要跟你说一说,有些你们了解的情况,看到的资料是保密的。"我想这个研究所真怪了,事先怎么不告诉我,我就问他:"请问哪些是该保密,哪些是可以不保密的?"他一下子说不出来。后来我说:"我明白,我明白。"
学术会议是公开的,样品是经过丘马可夫同意的,也是Sabin分发给了世界各地的实验室,不发生任何泄密的问题。所以,科学技术想保密保不了,但还得自力更生,要有独立研究发展的能力,单靠国外不可能。
范:和您一起去苏联的还有3位研究人员,你们之间有分工协作吗?
顾:3个人中,闻仲权是北京生物制品研究所的,董德祥是我们医学科学院病毒研究所的;另一个叫蒋竞武,她是成都生物制品研究所的。因为当时去苏联是考察灭活疫苗,也就是Salk疫苗,北京所、成都所都想得到这个技术,所以都派人到苏联去考察、学习。
我们当时有分工,董德祥原来就是做病毒的研究的,这次主要负责细胞培养;闻仲权对生物制品所这一套比较熟悉,这次负责病毒培养;蒋竞武负责检定。他们都有一定的研究工作基础。
范:您从苏联考察回来,很快就开始组织活疫苗的试生产了?
顾:对,1959年大概8—9月份的时候。我把毒种送回来,卫生部召集医学科学院,还有其他一些有关的单位开会,确定要尽快试生产。北京生物制品研究所、成都生物制品研究所等几家都抢着要做这个事,当时没什么知识产权的概念,就是给国家办事。后来就组织协作组,由我牵头当组长,北京生物制品研究所的章以浩是副组长。他们生产疫苗有些历史了,生产过牛痘、麻疹疫苗,有经验。另外还有成都生物制品研究所等一些单位的同志,一起组成了一个协作组,就这样实验性地生产。第一批试生产的量大约是500万份。
范:怎么保障生产出来的这些疫苗是有效和安全的?
顾:试生产结束后,需要经过将近20项检定项目。细菌的培养环节,包括有没有污染别的病毒,还要看单位病毒含量等,很复杂。比如毒力实验,就是往猴子脑内和脊髓内注射病毒,因为我们用的猴子是野生动物,本身带了好多病毒,许多你得排除掉,特别是所谓的B病毒。所以猴子在使用以前,都要抽血检查身体,隔离将近一个月,一步一步都要非常小心。前面提到的Salk死疫苗,出现过一个很严重的事故,就是打了Salk疫苗以后有的孩子得了小儿麻痹,把美国的FDA急得要命,后来检查发现是灭活过程中有一个步骤做得不好,导致灭活不彻底,改进后就没事了。
动物试验通过后,还必须经过3期临床实验,就是人的临床实验。因为脊灰都是小孩子得的,所以临床试验只能用小孩,第一期是少数的人。只需要10名左右的小孩。我当时在病毒研究所,是组长,是我带头试生产出来的。1960年,我第一个孩子刚出生不久,正好符合这个条件。我说我那孩子小东算一个。
范:用自己的孩子做试验,您夫人知道这事吗?
顾:其实也没什么,我们搞这一行的,心里有数,不像是别的人还挺害怕,我不能够随便拿孩子去冒这个险,在之前我们实验室的大人也吃了。可是我还是没跟他妈妈说,她那阵子正好出差,后来她知道了,也没埋怨我。我们都是干这一行的,她理解我。我自己的孩子不吃,让别人吃去,这不大仗义。
范:第一临床试验的其他志愿者怎么招募的?第2期、第3期临床试验都顺利吗?
顾:我们实验室有几位也有孩子,有2岁、有3岁的。当时我说我那孩子算一个,你们还有谁愿意参加,后来是我们实验室里人的大约五六个孩子参加了这个实验。
Salk疫苗是打针的,这个活疫苗不用打针,口服就行。口服之后就观察1个月左右,主要是头一两个礼拜。实验当时正好是6—7月份,这个病的流行高峰季节就在6—9月。当时我真担心,在流行季节做这个安全实验,万一碰上了怎么办?所以实验前我们事先都给孩子化验,看孩子身体条件是否合格。
1个月过去了,孩子们什么症状都没有,第1期临床实验顺利通过了。我记得那时候在卫生部汇报的时候,就带着这个疫苗去了,当着部长的面说:"我们大人吃没问题,小孩也吃过了,是安全的"。大家都害怕不安全啊。
第2期临床实验就要更多的孩子试服,看他们的抗体增长情况,还有其他一些指标,也顺利通过了。到第3期就麻烦了,因为3期的临床实验要说明这个疫苗真正有流行病学的效果。前面是安全的效果、免疫学的效果,说明孩子吃了很安全,抗体有增长。可是这个病的发病率是以十万分之几来衡量的,人少看不出来流行病学的效果。所以必须要生产足够量的疫苗,让足够量的孩子来证明效果。后来3期临床,我们投放500万份在北京等11个城市,让7岁以下的孩子服用,再经过流行季节,看效果如何。这就必须跟各地的卫生防疫站合作,让他们来参加这项工作。
各地都非常积极,像北京,很快统计了适龄儿童的数量,上报服用的孩子数目。我们做了对比,一组是吃疫苗的,一组是不吃疫苗的。后来这一批500万份的疫苗结果出来了,11个城市开会商讨总结,两个组一对比相差很大,效果显著,说明有很好的流行病学的效果。所谓流行病学效果,就是能够降低发病率,削平季节高峰,而且还安全。后来就报告各个有关单位,都知道了这个疫苗是成功的。
中国一年有一千几百万的新生儿,再加上7岁以下,这就上亿的孩子,要生产这么多疫苗,而且保证这个疫苗是安全的,这个任务就落到我的肩膀上了。卫生部医学科学院领导又找我谈话,我那时候年轻,所谓所谓初生牛犊不怕虎,一般人很难承担这么大的风险。
范:据我所知,您后来很长时间在昆明开展疫苗研究和生产,北京已经能生产这么大的量,当时为什么还要去昆明?
顾:因为脊髓灰质炎活疫苗,它的原料是猴子肾脏细胞的上皮细胞,这是一点。第二是检定,生产出来的疫苗要测试它的安全性,最后一关是毒力实验,就是毒力是不是已经降到了我们所能承受的范围呢?通过猴子脑内、脊髓内注射,都不会发病,才能给人用。恒河猴对小儿麻痹病毒的敏感性仅次于猩猩,非得用它来做最后的毒力检定。
小儿麻痹活疫苗跟死疫苗不一样,病毒还是活的,检定如果不好好把关,那就惹大祸了。我们自己制定的标准是,给猴子脑内、脊髓内注射以后,还要解剖,做病理切片,观察有没有病理变化。因此生产一批疫苗需要大批的猴子,而且北京也没有足够数量适合年龄的猴子。
所以北京生产一批可以,或者少量地生产一些。因此医学科学院就组织在云南搞猿猴生物站,医学生物学研究所。主要任务有两个:一个是疫苗生产,就是脊灰疫苗生产;第二个就是利用猴子做医学实验来研究医学上的问题。
1958年中国科学院想在那建一个动物研究所,建立一个灵长类中心,我们要建一个猿猴生物站,我们这两家都到云南去选址。我听说我们院里和云南省省委和省政府联系,因为当时号召备战备荒,云南很小心,市内的和近郊的土地不敢给,给我们选了案山,就是西山,离昆明市有好几十公里,拨了一块地在花红洞。当时花红洞一片荒芜,什么都没有,要建几万平方米的实验室、宿舍、动物房,那不是一句话的事儿。
事情定下来后,就得选派人员,当时昆明还没有通火车,派人非常困难。院里头找了好几位老革命约谈,都没成功,谁也不愿意带着一家老小往山沟里头钻。后来我就跟院里领导讲了,这得有人去啊,我就下决心把我老妈、我老伴连孩子一块,带到山沟里去了。你说咱不带头谁去?
范:后来昆明的情况怎么样?
顾:后来陆陆续续调来一些人,我就带着一帮人在那里开荒,等于是什么都得自己动手,不过好在那个时候毛主席和党中央都主张知识分子与工农相结合,正好符合这个号召。我们去了以后要建实验室,还要建宿舍、猴舍,所有一切都是从零开始。
那时候还要组织捕猴队。捕猴队的人,大都是医专刚毕业的,还有一些老的员工,一起组成捕猴队到西双版纳抓猴子去。这等于把工作开了一个头,后面还得培养干部、培养技术人员,还要培养养猴子的技术人员。养猴子也不是一个容易事儿,谁也没有接触过猴子,它不像用小老鼠、小豚鼠,猴子是大个头的,活生生的,谁也不敢动。我说我带着,我教给你们怎么弄。就这样,一切都是白手起家,相当困难。
那几年咱们国家遭受所谓的自然灾害,老百姓都没吃的,我们也没吃的,饿,真是饿着肚子工作。我们在食堂里吃饭,大师傅也是很小心的,怕大家提意见。他不用锅做米饭,是用碗,一个人几两称好了,然后蒸。大家对蒸饭都没意见,明明白白你给我搁了多少米。我们男同胞,一个月定量是30斤粮食,30斤还要扣2斤,是战备,就是二十八九斤的样子。再加上当时没有肉没有油,一个大小伙子一天的劳动强度多大啊,给他40斤都不够,大家等于是半饥饿状态。女同胞的粮食定量还要少,不过二十七八斤。那个年月真是值得回忆,同志之间互相帮助,女同志支持男同志,把饭省下来给男同志吃。那时候建实验室,修公路,盖宿舍,这些劳动我们都参加了。照说我们是技术人员,我们干好技术活,可是不行,什么活都得干。我们在那几年的筹备工作当中,克服了很多方面的困难,不但要有体力劳动,还要有脑力劳动。但是幸好我们挨过了这困难时候。
范:您全家什么时候搬到昆明的?
顾:我们全家一起搬过来是在1964年,去之前我老伴是在病毒研究所工作。当时也有人劝我,你户口都要跟着走的,你一个人去就可以了。我想我一个人去,人家说你没有长期在那的打算,是不是干一段时间就回北京了。我跟我老伴说了这个事,我说这可是得好好考虑,这不光是业务的问题,还涉及到以后再调人,人家就要看顾方舟是怎么样的态度。我说咱们得跟妈说好了,咱们全家都搬那儿去。我也下定决心,就在昆明那儿扎下去,为这个事业干一辈子。
我老伴特支持我,那时候我老大才刚刚几岁,要没有老伴的支持,我很难实现这个。我妈也没有去过那么远的地方,她也特支持,说:去吧,孩子我带着。她非常支持我们的工作。后来老母亲、我和孩子、我老伴我们一家四口从北京出发。那时候昆明还没有通火车,我们坐火车到贵阳,从贵阳坐汽车走公路进去的(图3)。


范:在昆明,您主要负责什么工作?还有哪些主要的科研人员,大家怎么分工?
顾:脊髓灰质炎疫苗生产涉及到病毒培养,细胞培养,疫苗的半成品、成品检定等方方面的问题,我们已经从苏联考察学到他们的规程,但是,必须要结合我们的实际情况,把我们自己的生产和检定的规程做出来。首先是编写生产规程,生物制品必须要有这个,这是国家明文发布的,不能违背。然后就是检定规程,各项的检定都得要详详细细地写明白。
主要任务也是我们去苏联考察的4个人担当。我抓总的,其他三个人从细胞培养、病毒培养,然后到检定这几个环节,每人负责一方面,还是按照我们去考察时候的分工。比如董德祥主要盯着细胞培养方面。细胞培养不简单,我们培养的是猴子肾脏的上皮细胞。要把这个细胞培养在玻璃瓶子里,让细胞能够成片地在玻璃瓶里生长,长好以后合格了,就交给下一个步骤,就是病毒培养。把疫苗毒种种在细胞培养瓶里,病毒在细胞里生长繁殖,收获大量的疫苗病毒。然后交给第三个步骤,我们叫做检定。检定有好多项目,第一个就是看单位病毒含量,用PFU这个单位,要求是必须达到7.0PFU。所以掌握细胞培养和病毒培养的条件非常重要。说起来很简单,实际上我们有好几次都失败了,达不到那个水平,只能废弃了再重新来。培养液后来就用的比较简单了,不用199,不用合成的氨基酸了,都是用乳白蛋白lactalbumin。
范:疫苗生产中或生产后除了前面提到的检查,还有哪些检查或者注意事项?
顾:有一项支原体检查,主要是检查SV40,是一种病毒,在猴子身上有时候可以查到,要是生产用的细胞里有这种东西,那这批细胞甚至这批疫苗都不能用了。我们回国以后,用的猴子从来没查出过SV40,这样用我们就放心了。
疫苗最后生产出来以后,还有一项要注意的就是输装一定要保持低温,运输当中温度高了,疫苗就失效了。温度绝对不能超过摄氏4度。其他疫苗也都要冷链。过去我们国家经济条件不行,只能用别的办法代替,比如用装冰棍的广口暖瓶保持低温,现在条件可以了,用各种办法都可以保持不超过摄氏4度了。
范:周总理等国家领导人来昆明视察过吧?又建的这个疫苗生产基地生产能力怎样?
顾:对。开始是周总理,他去访问缅甸,可能云南省委汇报当地有的科研项目,就介绍了昆明西山有一个研究所,可以去看一看,就这么着介绍给了周总理他们。我们事先不知道总理要来,我们的所长姓靳,叫靳冰阁,那天我俩临时分工,我在生产楼接待,他到猴园,因为最后要请总理一行人到猴园去看看。我在疫苗生产楼里面跟总理汇报疫苗生产的情况,汇报完了以后,就陪总理往外走,我一边走一边跟总理说,我们要生产足够量,让全国7岁以下的孩子都能吃到这个疫苗,这个病就消灭了。总理一听:"嗯,是这样吗,那你们以后就没事干了",有点开玩笑的语气。我说:"那不会,这个病消灭了,我们再去研究别的病。"总理说:"对,要有这个志气。"
后来云南省委、昆明市委不断地介绍中央领导到我们这里视察,比如像李先念、陈毅、朱德总司令等好几位领导都来过。因为当时云南的科学技术发展比较落后,没有什么可以给领导看的,能拿得出手的,我们所算一个比较前沿的。
最初,我们院领导根据医学的需要,只是提出来在昆明建立一个猿猴的实验站,没有说要建一个研究所,随着情况不断发展,研究所的建立也被提上日程。后来猿猴生物实验站改名为医学生物学研究所(简称昆明所,图见封底)。再后来,昆明所的生产能力每年能达到几千万人份,甚至有的年份需要大量的疫苗,产量达到上亿人份。
范:糖丸是在昆明研制出来的吗,最开始生产出来的疫苗是什么剂型?
顾:对,是在昆明。因为疫苗刚出来的时候都是液体的,一开始我们滴在饼干上,或者在馒头上,让孩子吃下去。主要是给孩子吃液体的东西,孩子抗拒,他不知道你给他吃什么,他害怕。后来我感觉这样太麻烦,就改成糖丸这种剂型,孩子都喜欢吃糖嘛。
范:前面您提到免疫策略和免疫屏障,是指什么?
顾:就像打仗一样,光有武器不行,还要知道怎么打。有了疫苗,怎么来组织疫苗服用,这是一个大问题。欧美的办法是,抱着适龄的孩子到保健站去吃药打针,在中国城市可能行,农村就没这个条件了。活疫苗有返祖的可能,我认为只有在使用过程当中才能够解决这个问题,怎么解决?从免疫学理论上来说,孩子吃了活疫苗以后,很快就能建立起免疫力屏障,我当时提出来这就是免疫策略问题,您怎么用这个疫苗。要针对这个病的性质,病毒的流行病学的性质,来设计免疫的方案。
我提出脊灰疫苗使用的策略,就是要在短期内在一定固定人群口服率要达到95%。主要有几条指导思想。
第一,一定要以乡、镇、县为单位,甚至于后来扩大到以省为单位。一定要在适龄人群,我们当时定的是7岁以下,服用率要大于95%。一个镇也好、一个乡也好、一个县也好,不管你有多少孩子,得给我统计出来。你服这个疫苗的总量,一定不低于95%。目的在什么地方呢?就在于建立一个免疫的屏障。所谓屏障,就是病毒不互相的串了,就是阻断传播。
再就是要限定在一定的时间内。我刚才说了要达到口服率95%,可这个95%不能稀稀拉拉的,今天一个孩子,明天一个孩子,一定要集中在一定的时间之内,让这95%的孩子都吃到这个疫苗。
范:这个时间怎么算?
顾:我们当时是7到10天,有个幅度,7到10天要给一个县,或者是一个乡、一个镇,适龄的儿童95%的人都给他把疫苗吃了。也就是要求必须在一定的时间范围内,建立起一个强大的免疫屏障。好在我们国家有这样的体制,要达到这个目标也还不是太困难。卫生部一声令下,各个省、各个市、各个县,包括下面的乡镇都得照办,然后得去检查达没达到目标。在欧美国家办不到,它们都非常不赞成这种办法。但是,它们的方法在我们发展中国家、经济不发达的国家很困难。所以说脊灰疫苗免疫策略的重点,一个是服用率,一个是时间,还有一个是以县、乡、镇等为基本单位。
我们从1962年开始广泛使用糖丸疫苗,那是几千万上亿人份的生产。我们有个团队,好多同志一起工作,一个县、一个州、一个市、一个省的制定和执行这个免疫方案。这样干了多少年,脊灰的发病率才一直往下降,后来到零。
1994年我们在湖南发现最后一例野病毒引起的脊髓灰质炎,从此以后就没有了。所以《中国消灭脊髓灰质炎证实报告》是2000年的,是卫生部长签发报给世界卫生组织的,证实我国消灭了脊灰。
范:好像后来又有反复,是怎么回事?
顾:有一个问题,我们和巴基斯坦、印度这些国家临近。新疆2011年又发生了小儿麻痹,把中国十几年无脊灰的历史中断了。后来一查是从巴基斯坦那边过来的。有三四个巴基斯坦孩子发烧,他们那里医疗条件不行,就来中国这边看病。咱们这里一看不对,赶紧留粪便化验,大便里头发现了脊髓灰质炎病毒,结果把这个病毒带进来了。再加上新疆和田边界地区,免疫不充分,没有那么一支队伍,能把一颗颗糖丸送到适龄的孩子嘴里,所以积累了大量的敏感人群,结果就爆发了。这引起了卫生部的高度注意,我们去找原因,新疆当地的防疫部门吞吞吐吐。他们是笔头上免疫了,你来查我,我这显示都免疫了。我们在会议上不客气地说,问题出在你们免疫不到家,漏服,该吃疫苗的孩子没给他免疫。后来卫生部派了很多人下去强化免疫。新疆和田有14岁的孩子得这个病的,说明他们的工作很差劲。这样就扩大了免疫范围,包括14岁的孩子都要吃疫苗,临近省份,像西藏、贵州、宁夏的孩子也都得吃。昆明所的所长给我写信,说一下子生产了1亿份的疫苗。好在下了大力气以后,控制住了。世界卫生组织也承认,中国小儿麻痹的免疫工作做得还是好的。
其实我很体谅新疆出这个事儿。怪他们免疫不到位,可是反过来一想,国家就给那么点钱,出去住宿费、路费、吃饭,这个钱哪够,也该体谅他们。咱们现在比过去是强多了,可是很多方面还是落后于发达国家。
范:您认为什么时候能在全世界消灭脊髓灰质炎?
顾:现在可以说中国已经消灭脊灰了,2000年世界卫生组织宣布,西太平洋地区已经没有脊髓灰质炎发生了。国际上本来说是2000年消灭脊髓灰质炎,现在不行了,因为有的国家消灭不了。像印度、巴基斯坦、尼泊尔、尼日利亚这些国家,他们没有这个力量。所以要在全世界消灭这个病谈何容易,路还很长。
范:您认为您对脊髓灰质炎疫苗的研究和免疫实施有哪些贡献?中国在研制这个疫苗过程中有没有什么创新?
顾:要说我有什么贡献,我觉得一个是选择了活疫苗的技术路线,也被国家采纳了,建立了实验室,建立了生产基地。第二个是提出了脊髓灰质炎疫苗的免疫策略。Sabin后来到中国来访问,到医学科学院,我跟他见的面,他很惊讶,你们中国怎么能够无脊灰,怎么达到的,我说是用活疫苗。他们原来都很担心,这个疫苗用太广泛了,怕毒力返祖。他们没解决这个问题,我们解决了。
范:我国使用活疫苗消灭了脊髓灰质炎,那其他国家还有用活疫苗的吗?
顾:我们是继苏联之后第二个大规模使用活疫苗的国家。我们国家在脊灰方面的成功,实际上也影响了国际。发达国家最开始都是用死疫苗,他们人口少,孩子少,可能也就不到一百万,他生产起来没有压力。此外,他们的免疫力量强,有完善的保健网。但是很多发展中国家没有这个条件,大约是20世纪90年代,我到印度参加一个会议,了解到他们那里,脊髓灰质炎政府根本不管,不是国家统一接种的项目。
最后世界卫生组织到了中国来了解中国消灭脊髓灰质炎的工作,知道我们广泛地使用了活的疫苗,而且免疫接种率达到95%,没有了野生病毒的传播,实现了无脊灰。这之后,他们才开始使用活疫苗。之前他们也担心返祖问题,像印度就特别遵循英美的传统。现在一些发展中国家,经济不发达的国家,也都开始使用活疫苗。
范:活疫苗在咱们中国应用得很成功,那它有没有出现过什么问题呢?
顾:它可能引起一些本身有免疫缺陷的孩子发病,比如无γ球蛋白的孩子,但是这种免疫缺陷的孩子很不容易提前发现。给这些孩子服用糖丸疫苗以后,由于他本身体质的问题,反而得了小儿麻痹。有人对免疫缺陷人群的比例做过一个统计,发生率大概在百万分之一到二百万分之一,对中国来说,每年1 500个新生儿里头,就有15个是有免疫缺陷的。
考虑到这些孩子,用死疫苗比较保险,可是想用死疫苗取代活疫苗,对中国来说是个大大的问题,政府得拿钱出来。从伦理上、从道德上来说,无论人数多少,也不能够让孩子因为吃了疫苗而得小儿麻痹症。
范:那先天的免疫缺损能有检定的办法吗?
顾:这个就很难了,可以查,会很费事,得查各种各样的指标,也不能给所有的孩子吃糖丸以前查所有的指标,操作起来太难了。所以2013年卫生部开会的时候,我也主张,得想办法解决这个问题,可以考虑灭活疫苗不打3针,只打1针。打了1针以后,有了一个基础,再给他吃活疫苗,那就不是百万分之一的几率了,风险就小多了。现在昆明所生产灭活疫苗成功了,免疫力等各方面都合格。
我已经一年多没得到消息了,是不是卫生部把生产死疫苗批到日程上来了,到底是不是推行混合的,就是死疫苗和活疫苗交替使用的方法,应该是还没有。主要是咱们国家人口太多,成本太高,免疫力量跟不上,就是给孩子打1针国家得花多少成本。所以我主张是用死疫苗和活疫苗交替使用,但是想要交替,也不是那么容易的事儿。
注:中国于2016年5月1日实施新的脊髓灰质炎(脊灰)疫苗免疫策略,停用三价脊灰减毒活疫苗(tOPV),用二价脊灰减毒活疫苗(bOPV)替代tOPV,并将脊灰灭活疫苗(IPV)纳入国家免疫规划。
乔纳斯·索尔克(Jonas Salk)(1914—1995)世界著名的免疫学家、脊髓灰质炎疫苗的研制者。1952年3月26日,他研制出的预防脊髓灰质炎的疫苗已经在90个成年人和儿童身上试验成功。后任圣地亚哥研究所所长,该研究所现以他的名字命名。
董德祥(1931—),男,浙江镇海人。曾在卫生部北京流行病学研究所、中国医学科学院病毒学研究所从事森林脑炎、肠道病毒等研究。1963年调中国医学科学院医学生物学研究所工作,曾任研究室主任、副所长、代所长等职。1989年被评为云南省有突出贡献的优秀专业技术人才;1991年享受国务院政府特殊津贴;2001年被授予国家级"全国消灭脊髓灰质炎先进个人"称号。
闻仲权(1925—),男,辽宁省新民县人,卫生部北京生物制品研究所主任,研究员。1953年分到中央卫生部生物制品研究所,1959年开始参加试制首批脊灰活疫苗成功,1978年获科学大会奖;参与细胞培养分离麻疹病毒;参与组织培养痘苗研制成功;1977年获全国医药卫生科学大会和卫生部科研奖等。发表论文50余篇,参加编写《脊髓灰质炎》《医学生物制品学》等。1992年获卫生部有突出贡献专家和国家有突出贡献专家称号,1992年获国务院政府特殊津贴。
艾伯特·布鲁斯·赛宾(Albert Bruce Sabin)(1906—1993),美国医学研究者。出生于俄国,1922年随父母移居美国。获国家科学奖章和总统自由勋章,在脊灰病毒减毒方面取得重大成果。他还研究其他疫苗对抗疾病,包括脑炎。
希拉里·柯普洛斯基(Hilary Koprowski)(1916—2013),波兰和美国病毒学家和免疫学家,进行了脊灰病毒减毒方面的研究工作,并取得重要成果。他独著或合著了超过875篇科学论文,还与他人共同编辑了几个科学杂志。
柯克斯(Herald R. Cox),贝氏柯克斯体和Q热病原体的发现者。1942年,他加入Lederle实验室作为主任进行病毒研究。在公司26年,期间他还帮助开发脊髓灰质炎活疫苗。1972年退休前,他是罗斯威尔公园纪念研究所的癌症研究主任。





















