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2019新型冠状病毒肺炎治疗研究现状
中华微生物学和免疫学杂志, 2020,40(1) : 7-10. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-5101.2020.01.002
摘要

2019新型冠状病毒(2019 novel coronavirus，2019-nCoV)是继严重急性呼吸综合征冠状病毒(severe acute respiratory syndrome-coronavirus，SARS-CoV)和中东呼吸综合征冠状病毒(middle east respiratory syndrome-coronavirus，MERS-CoV)后出现的一种能引起人严重呼吸道疾病的新型冠状病毒。目前尚无特异性的靶向2019-nCoV的抗病毒治疗药物，面对新型冠状病毒肺炎日益严重的疫情和迫切需要解决的药物治疗策略，本文对新型冠状病毒肺炎抗病毒治疗研究现状与进展进行综述。

引用本文: 朱耐伟, 赵平, 戚中田. 2019新型冠状病毒肺炎治疗研究现状 [J] . 中华微生物学和免疫学杂志, 2020, 40(1) : 7-10. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-5101.2020.01.002.
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2019年12月，湖北省武汉市出现首例确诊感染2019新型冠状病毒(2019 novel coronavirus，2019-nCoV)的肺炎病例，随后在国内其他地区陆续出现，并全球传播至20多个国家。截止到2020年2月3日24时，世界卫生组织(World Health Organization，WHO)数据显示全球范围内共有17 391例确诊感染2019-nCoV，死亡人数362例，其中中国感染人数17 238例[1]。临床症状以发热为主要表现，可伴有干咳和乏力等，部分患者可出现呼吸困难，严重者可进展为急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)、脓毒症休克和出凝血功能障碍等症状[2]。目前，国家卫生健康委员会已将其纳入国家乙类传染病，并按照甲类传染病采取预防和控制措施。

针对2019-nCoV尚无特异性的治疗药物和预防疫苗，主要采取对症治疗与支持疗法。自2019年12月底以来，感染病例仍在持续增长，已出现家庭聚集性发病和医护人员的感染[3]，找到特异有效的抗病毒治疗药物与措施是目前急需解决的问题。因此，我们在前期开展2019-nCoV应急检测的同时，一直跟踪关注抗病毒药物治疗的现状与进展。

一、2019-nCoV病原学特点

目前人类已知的冠状病毒可分为α、β、γ和δ共4个属[4]，此次2019-nCoV为β属的新型冠状病毒，形态为圆形或椭圆形，直径60～140 nm，刺突样结构包裹在病毒衣壳外面，在电镜下呈皇冠样形状[5]。Lu等[6]通过同源结构模型构建发现，2019-nCoV的受体结合域(receptor-binding domain，RBD)与SARS-CoV相似，Hoffmann等[7]证明SARS-CoV的受体-血管紧张素转化酶2(angiotensin converting enzyme 2，ACE2)也是2019-nCoV的细胞受体，并且需要细胞蛋白酶TMPRSS2的参与才能完成入侵。2019-nCoV基因组全长约30 kb，其基因特征与SARS-CoV和MERS-CoV有明显区别[8]。目前研究显示与蝙蝠SARS样冠状病毒(BatCoV RaTG13)的同源性达96.3%[9]，提示蝙蝠可能是2019-nCoV的自然宿主[10,11]。

二、2019-nCoV治疗研究进展
1．对症及支持疗法

目前对2019-nCoV感染病例的治疗原则主要包括对内脏器官的保护与支持、治疗基础疾病、缓解症状和降低并发症。疑似及确诊病例应在具备有效隔离条件和防护条件的定点医院隔离治疗。患者需加强支持治疗，注意水和电解质平衡，维持内环境稳定；对低氧血症的患者需进行氧疗，对于氧疗无法缓解、出现呼吸窘迫的患者常需机械通气，可选择高流量鼻导管吸氧或无创通气，必要时进行有创机械通气(小潮气量"肺保护性通气策略")和体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)治疗[2]。

2．抗菌药物使用

使用抗菌药物的目的在于预防和治疗继发细菌感染，避免盲目或滥用抗菌药物，尤其是联用广谱抗菌药物。对老年人、免疫功能低下及重症患者，需加强细菌学监测，有继发性感染证据时可给予经验性抗菌药物治疗，并根据药敏结果及时调整抗菌药物的使用[2]。

3．激素使用

对于激素的使用存在较大争议。对SARS-CoV和MERS-CoV的回顾性研究表明，糖皮质激素的使用与患者的死亡率不相关[12]，使用不当会增加患者的死亡率[13]。根据新型冠状病毒感染的肺炎诊疗快速指南，对于重症患者，依据病情可酌情短期内使用糖皮质激素[2]。

4．抗病毒治疗

目前，临床上尚无治疗2019-nCoV感染的特异性药物。当下多采用"老药新用"策略，即筛选利用已批准上市的临床药物，增加其抗2019-nCoV病毒适应症，此策略可大大节省时间加快投入临床使用，但其抗2019-nCoV的效果仍需体内外验证。

(1)病毒蛋白酶抑制药物：冠状病毒复制编码的多蛋白需要在宿主和病毒蛋白酶的参与下才能形成成熟的功能蛋白，针对蛋白酶的抑制是治疗2019-nCoV的可选措施。Liu和Wang[14]利用计算机模拟筛选出10种针对2019-nCoV M蛋白酶(Mpro)的临床候选药物，10种候选药物如下：抗菌药物黏菌素(Colistin)、治疗遗传性血管水肿的药物艾替班特(Icatibant)、抗过敏药物贝托斯汀(Bepotastine)、抗肿瘤药物表柔比星(Epirubicin)和戊柔比星(Valrubicin)、心血管治疗药物依前列醇(Epoprostenol)、生长抑素类药物伐普肽(Vapreotide)、镇吐药物阿瑞匹坦(Aprepitant)、抗真菌药物卡泊芬净(Caspofungin)和抗精神病药物羟哌氯丙嗪(Perphenazine)，上述药物均不作为常规抗病毒药物使用，其是否能抑制2019-nCoV，首先应进行体外抗病毒效果的验证。

Li等[15]利用软件分析了8 000种临床药物对2019-nCoV蛋白酶的结合能力，筛选出如下4种药物：氟喹诺酮类抗菌药物普卢利沙星(Prulifloxacin)、抗人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)药物比卡格韦(Bictegravir)和奈非那韦(Nelfinavir)以及抗丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)药物Tegobuvi。上述药物均已在临床广泛使用，安全性高，其对2019-nCoV是否具有抗病毒作用也应首先在体外试验中进行验证。

病毒蛋白酶抑制剂洛匹那韦/利托那韦(Lopinavir/Ritonavir)是常用于HIV的抗病毒治疗药物，目前已有洛匹那韦/利托那韦和干扰素β-1b的联合使用来治疗MERS-CoV，主要抑制Mpro，目前该疗法已进入Ⅱ期临床试验[16]。根据诊疗指南[2]，洛匹那韦/利托那韦可作为2019-nCoV感染的治疗措施之一，亦可试用α-干扰素雾化吸入，但具体的临床效果仍需临床上进一步验证。

(2)核苷酸和核苷类似物：核苷酸和核苷类似物是嘌呤和嘧啶的化学合成类似物，目前主要用于治疗急性和慢性病毒感染，利巴韦林是治疗2019-nCoV的可选药物之一[2]。鉴于丙型肝炎病毒(HCV)和冠状病毒的复制机制类似，Ju等[17]认为伊柯鲁沙(Epclusa，即索非布韦/维帕他韦，Sofosbuvir/Velpatasvir)是一种潜在的抑制2019-nCoV的药物，可通过抑制病毒RNA依赖的RNA合成酶(RNA-dependent RNA polymerase，RdRp)来发挥抗病毒作用。

吉利德(Gilead)公司的在研药物瑞德西韦(Remdesivir，GS-5734)是一种核苷类似物前药，能够抑制病毒的RdRp，其在体外和动物模型中均已证明其对SARS-CoV和MERS-CoV具有良好的抑制作用[18]，并且疗效优于洛匹那韦/利托那韦[19]，该药物已进入治疗埃博拉病毒(Ebola virus)的Ⅲ期临床试验[20]，具有良好的安全性和完整的药物动力学结果。据报道[21]，1例患者在住院7 d使用瑞德西韦后，并未见明显副作用，临床症状出现明显改善并最终治愈，该药物可能是当前针对2019-nCoV的最有效治疗药物。目前，瑞德西韦的临床试验申请已获国家药监局受理，其临床疗效仍需扩大病例数进一步验证。

(3)其他抗病毒药物：冠状病毒感染宿主细胞需要首先与宿主细胞膜表面的受体识别并结合，随后通过网格蛋白介导的内吞途径(clathrin-mediated endocytosis)侵入宿主细胞，病毒内化进入内吞囊泡，最终脱壳释放病毒核酸。因此，利用多肽或药物抑制剂可阻断2019-nCoV与受体ACE2的结合；药物甲磺酸卡莫司他可阻断TMPRSS2介导的细胞表面的入侵途径[6]；药物氯丙嗪可抑制网格蛋白介导的内吞途径；药物氯喹可抑制内体的酸化过程，上述措施均可在一定程度上减少病毒的侵染[22]，但上述药物需要的体内有效浓度较高，安全性及临床使用的效果尚不能明确，仍有待证明。

5．免疫治疗

(1)恢复期血浆治疗：患者的恢复期血浆(convalescent plasma，CP)中可能含有能中和病毒的抗体，可作为SARS-CoV和MERS-CoV等突发传染病的潜在疗法[23,24]，但对2019-nCoV的可用证据有限，其安全性及有效性仍需基础与临床的检验。

(2)人源单克隆抗体/多克隆抗体：目前，Tian等[25]发现SARS-CoV的特异性人源单克隆抗体CR3022可以有效的结合2019-nCoV的RBD，提示该抗体可成为潜在的候选治疗方式。虽然现阶段针对2019-nCoV的单克隆/多克隆抗体的研究报道十分有限，且多数停留在临床前研究，但对MERS-CoV和SARS-CoV的单克隆/多克隆抗体的多年研究对2019-nCoV的抗体研发具有一定的启示作用，如Pascal等[26]报道了针对MERS-CoV的单克隆抗体REGN-3051和REGN-3048，目前已进入Ⅰ期临床试验，Luke等[27]研发了针对MERS-CoV的多克隆抗体SAB-301，在Ⅰ期临床试验中也表现出良好的安全性，这些研究证据表明单克隆抗体/多克隆抗体对2019-nCoV的治疗具有良好的前景，也是特异治疗的重要方面。

6．特异预防

疫苗是防治病毒感染的有效措施。目前，尚无针对2019-nCoV的疫苗上市或试用。为控制2019-nCoV肺炎的流行，其疫苗的研发是控制疫情扩散的主要措施之一。已有3种针对MERS-CoV的疫苗正在进行早期的临床试验研究。Vaccitech公司的DNA疫苗ChAdOx1[28]和慕尼黑大学的DNA疫苗[29]目前正在进行Ⅰ期临床试验，Inovio公司的DNA疫苗INO-4700，其在Ⅰ期临床试验中未出现严重的副作用，并准备于2020年进行Ⅱ期临床试验[30]。这些疫苗的研究方法与过程对2019-nCoV的疫苗研究具有良好的启示作用，有助于2019-nCoV疫苗的研究与开发。目前，数家国内外企业正在采用多种技术对2019-nCoV疫苗进行研发，希望尽快研发出有效的疫苗以控制2019-nCoV。

三、展望

新型冠状病毒肺炎的临床治疗方案不断完善。目前，在国家临床试验注册中心已登记了至少28项针对2019新型冠状病毒肺炎的干预性、预防性和观察性研究，涉及中药和西药，如连花清瘟胶囊、氯喹、巴洛沙韦酯(Baloxavir marboxil)和法匹拉韦(Favipiravir)等。但学术界仍需临床-疾控-基础紧密结合，多学科协作互补形成合力，以尽快研制出针对2019新型冠状病毒的有效抗病毒药物及疫苗。

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