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Von Hippel-Lindau(VHL)病是一种罕见的常染色体显性遗传的家族性多系统肿瘤疾病，发病率约为1/36 000，平均发病年龄为26.3～30.9岁[4]，临床表现复杂、诊断困难，如未治疗，自然死亡年龄在50岁以前，最常见的死亡原因是小脑血管母细胞瘤的合并症和肾细胞癌(renal cell carcinoma, RCC)转移[2]。本文报道1例临床、影像学资料完整的VHL病，并结合文献进行分析，以提高对本病的影像和临床诊疗水平。
患者，男，50岁。因无痛性全程肉眼血尿5个月，伴视物模糊(右眼明显)于2009年12月16日入院。查体未见异常。患者1997年行小脑血管母细胞瘤手术治疗，无家族遗传史。入院后查血肝肾功能以及癌胚抗原、甲胎蛋白、糖类抗原199、血清铁蛋白等肿瘤标志物均正常，血红细胞5.1×109/L，血红蛋白165 g/L。
彩色多普勒超声：双肾多发性肿瘤，右肾最大者4.6 cm×4.2 cm，左肾最大者3.6 cm×3.2 cm，双肾多发囊肿；肝内多发血管瘤，多发小囊肿；胰腺多发囊肿，最大径3.0 cm；左侧附睾头囊性包块0.8 cm×1.0 cm。
头颅MRI检查：小脑血管母细胞瘤术前MRI检查(1997年8月，图1)示右侧小脑半球见一椭圆形囊性病灶，大小约5.5 cm×4.0 cm，囊壁内见一直径约1.0 cm壁结节，增强扫描壁结节强化明显，大囊未见强化，囊壁清晰。术后MRI(2009年12月，图2)检查示右侧小脑血管母细胞瘤术后改变，右侧枕叶小片陈旧性软化灶，局部小脑内片状异常信号影，边界不清，信号欠均匀， T1WⅠ为低信号，T2WⅠ为高信号，增强未见明显异常强化，未见肿瘤残留或复发。
A．T1像右侧小脑半球见一椭圆形囊性病灶，大小约5.5 cm×4.0 cm；B.T2像四脑室受压，囊内信号均匀；C.增强扫描囊壁内见一大小约10 mm壁结节，强化明显，大囊未见强化，囊壁清晰
A．T1像右侧小脑半球不规则囊状低信号灶；B.T2像囊状高信号灶欠均匀，边界不清，脑室受压不明显；C.增强扫描未见明显异常强化，未见肿瘤残留或复发
垂体MRI检查(图3)：矢状位垂体稍饱满，局部见一团块样信号影，大小约0.9 cm×0.5 cm，T1WI高信号，T2WI呈相对低信号影，考虑垂体微腺瘤并出血。
A．T1像矢状位垂体稍饱满，局部见一团块样高信号影，大小约0.9 cm×0.5 cm；B.T2像呈相对低信号影
腹部CT检查(图4)：肝内多个低密度灶，边界部分清楚、部分模糊，较大的两个病灶直径2.0 cm，增强后明显强化，胰腺内低密度灶较大者直径3.0 cm，无强化，双肾多个结节状异常密度影，部分呈囊性水样密度，部分病灶内有分隔、伴结节样改变，增强扫描条索分隔及结节影有强化，囊性病灶无强化。腹部MRI检查：双肾多个大小不等异常信号影，T1WI为不均匀低信号、T2WI为等高混杂信号影，增强为轻中度不均匀强化，左肝外侧段及右肝下部异常信号影，呈向心性渐进性强化，另双肾、胰腺、肝脏多个大小不等未见强化囊肿信号影。CT及MRI诊断：双肾多发肿瘤，肝多发血管瘤，双肾、肝、胰腺多发囊肿。
A．肝内多个低密度灶，边界部分清楚、部分模糊，增强后明显强化；B.胰腺内多个低密度灶较大直径3.0 cm，无强化；C.双肾多个结节状异常密度影，部分呈囊性水样密度，部分病灶内有分隔、伴结节样改变，增强扫描条索分隔及结节影有强化，囊性病灶无强化
眼底镜检查(图5)：右眼鼻下方靠前血管母细胞瘤，直径0.5 cm，可见粗大的滋养血管，黄斑水肿混沌，液体渗出。
患者入院后全麻下行左侧保留肾单位肾癌切除术，右侧暂未给予处理。术中发现左肾多个肿瘤伴囊肿，最大者直径约3.5 cm，最小者约0.8 cm，包膜完整，突出于肾表面。手术顺利，术后病理报告：多发性透明细胞癌Ⅰ级(5个)(图6、图7)。术后1个月出院。出院诊断：VLH病Ⅰ型；双侧多发性肾癌伴多发性肾囊肿；小脑血管母细胞瘤术后；垂体微腺瘤；右眼视网膜血管母细胞瘤；肝、胰腺多发性囊肿；肝多发性血管瘤；左侧附睾头囊肿；红细胞增多症。
术后分子靶向药物治疗及其并发症：2010年1月(术后3周)开始口服舒尼替尼： 50 mg，每日1次，应用4周，停2周。服药期间反复出现腹胀、厌食、脚踝部肿胀、关节痛、皮炎、高血压。第2、3疗程出现濒死感，减量至25～37.5 mg，好转后恢复常规剂量，近1年治疗方案为37.5 mg，每日1次，应用4周，停2周。
术后分子靶向药物治疗长期疗效：患者除第1疗程采用舒尼替尼50 mg每日1次，应用4周方案外，后一直规律服用舒尼替尼37.5 mg每日1次，4/2方案。患者服药5个月后双肾肿瘤明显缩小；服药81个月后复查双肾CT提示双肾肿瘤依旧稳定，且右肾积水较前减轻，复查血肝肾功能均正常。随访近8年，患者带瘤生存，病情稳定，舒尼替尼疗效满意。
VHL病是一种由VHL基因突变引起的常染色体显性遗传性疾病，约每35 000例新生儿中就有1例。主要表现为视网膜及中枢神经系统的血管母细胞瘤、嗜铬细胞瘤、胰腺囊肿、胰腺神经内分泌肿瘤、肾囊肿、肾透明细胞癌[1]。其中，<25%的VHL病患者有转移性RCC。VHL病对治疗的反应、病程，以及转移性RCC合并VHL病的治疗、预后尚无明确结论[2]。VHL基因的失活导致缺氧诱导因子的聚集和某些因子的过表达，例如VEGF和PDGF，这些因子的过表达影响了肿瘤的增殖、生长和转移[3]。
本文基于1例VHL病患者接受舒尼替尼治疗后的临床和影像学特点，评估舒尼替尼对于该患者的长期疗效。不良反应包括服药期间反复出现腹胀、厌食、脚踝部肿胀、关节痛、皮炎、高血压；第2、3疗程出现濒死感、手足综合征(左小腿前侧皮肤感染坏死)等。在正确处理患者的不良反应后，结果显示患者接受舒尼替尼疗效满意，随访8年患者带瘤生存，病情稳定。
既往一项临床Ⅱ期研究评估了舒尼替尼在15例VHL病患者中的安全性和有效性[4]，18个RCC病灶和21个血管母细胞瘤病灶均可评估；6个(33%)RCC病灶获得部分缓解，而血管母细胞瘤病灶未获得部分缓解。RCC和神经内分泌肿瘤病灶大小明显缩小。检测发现血管内皮生长因子受体-2的表达在血管母细胞瘤低于RCC。报告的Ⅲ级不良事件包括疲劳5例(33%)、手足综合征2例(13%)、恶心2例(13%)、高血压1例(7%)、中度粒细胞减少4例(26%)。
Roma等[5]回顾性分析了9例VHL病合并RCC患者的临床资料，平均接受9个周期的舒尼替尼治疗，8例疾病稳定，此8例中7例(87.5%)患者的肾脏、肝脏和胰腺结节病灶影像学密度均降低。所有的中枢神经系统血管母细胞瘤病灶均稳定，患者中位无进展生存时间>13个月。舒尼替尼治疗VHL病具有很好的疾病控制效果，不仅限于肾脏的病灶，而且对VHL相关的其他脏器的病灶也有作用，尤其是胰腺实体结节这种难以进行活检确认的病灶。
综上所述，舒尼替尼治疗VHL病显示出良好的疗效，并且不良反应可以耐受，可获得长期生存。后续可搜集更多病例进行分析，进一步明确舒尼替尼在这类疾病患者中的疗效。
VHL综合征也叫VHL病，表现为一系列的病变综合征，基本组成分为两部分：①视网膜、脑干、小脑或脊髓的血管母细胞瘤；②腹腔脏器病变(嗜铬细胞瘤、肾囊肿或肾细胞癌、胰腺囊肿等)。不同病变的组合其临床表现不相同，但其主要死亡原因是中枢神经系统血管母细胞瘤破裂出血、肾细胞癌和嗜铬细胞瘤引起的恶性高血压。对于合并的肾细胞癌，其与散发性肾细胞癌有所不同，常为双侧多发，该病例特点基本符合，通过手术切除主要病灶，获得明确病理，但由于双侧多发，无法手术根治，因此采用药物治疗。
目前上市的肾癌靶向药物作用机制基于大部分肾癌合并VHL基因突变，从而导致肿瘤新生血管生成，因此通过抗血管生成达到抗肿瘤治疗作用。因此，这些靶向药物对于VHL病导致的肾细胞癌治疗大多敏感，但这个病例接受舒尼替尼控制时间达到8年，确实比较长，疗效相当不错。
