近年来，溴结构域及超末端结构 (BET) 亚家族成员已成为前列腺癌治疗的热门研究靶点。研究结果表明BET蛋白能调控癌基因转录因子信号通路，受其调控的基因包括雄激素受体靶基因、ERG和c-myc基因等。BET抑制剂通过抑制这些通路实现强大的抗肿瘤效应，然而前列腺癌对BET抑制剂的敏感性不一限制了其临床应用，其耐药机制与锌指结构域蛋白(SPOP)突变体和重组人环己二乙酰胺诱导蛋白1(HEXIM1)相关。本文主要论述BET抑制剂治疗前列腺癌的作用机制及潜在耐药机制。
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前列腺癌全球发病率和死亡率逐年上升，已成为美国男性癌症死亡的第二大原因 [1]。雄激素剥夺疗法(androgen deprivation therapy, ADT)是目前治疗前列腺癌的重要方法[2]，然而几乎所有患者在后期都会进展为去势抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer, CRPC)。雄激素受体(androgen receptor, AR)信号通路发生变异是前列腺癌患者进展为CRPC的关键因素。靶向AR通路的新药如恩杂鲁胺和阿比特龙已改善了转移性CRPC患者的生存率，但原发和继发性耐药仍难以避免，因此，如何提高转移性CRPC的药物治疗效果和预后仍是临床一大难题 [3,4]。近年来，溴结构域及超末端结构(bromodomain and extra-terminal domain, BET) 亚家族成员已成为肿瘤治疗的热门研究靶点，显示出强大的抗肿瘤效应。BET抑制剂可以阻断AR与溴结构域蛋白(bromodomain-containing protein，BRD) 4的结合进而诱导凋亡和下调AR靶基因的转录，为CRPC提供了一种新的治疗方法[5]。然而部分前列腺癌细胞对BET抑制剂耐药，限制了其在临床中的应用[6] 。本文将重点介绍BET抑制剂治疗前列腺癌的作用机制及耐药机制，为BET抑制剂的临床应用提供理论基础。
