本文报道1例69岁高危转移性前列腺癌患者，雄激素剥夺治疗7个月后快速进展至mCRPC阶段。患者历经新型内分泌治疗、化疗、放疗、联合化疗和新型内分泌序贯治疗，取得较好治疗效果，实现长期生存。
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患者，69岁。因发现PSA升高1周于2014年6月就诊。血清PSA 149.5 ng/ml。99Tcm-MDP骨扫描：右侧第3～5前肋、左侧第3/6前肋、第7后肋、第9后肋近肋椎关节处、第10胸椎、第2/5腰椎放射性摄取增高影(10处)。腹盆腔MRI检查：前列腺癌突破包膜，累及精囊腺；双侧髂血管旁多发肿大淋巴结；腰2、5椎体骨质破坏，考虑转移。前列腺系统穿刺活检病理诊断：前列腺腺癌，第1～11、13针(12/13)可见癌，Gleason评分4+5＝9分。免疫组化染色检查：PSA(++++)，P504s(+++)，AR(++)，NSE(-)，CD56(-)，未见小细胞或神经内分泌分化成分。诊断：前列腺癌(cT3bN1M1b期)。
患者接受雄激素剥夺治疗(ADT)，于2014年7月参加PCR3011临床研究(LATITUDE研究)。PSA最低降至4.02 ng/ml。7个月后复查PSA升高(14.73 ng/ml，图1)，复查骨扫描示胸骨下段新发病灶。综合PSA及骨扫描结果，且监测患者血清睾酮<50 mg/dl，考虑疾病进展为转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)阶段，患者退出临床试验。揭盲提示患者仅接受了ADT。退出研究后，患者应用戈舍瑞林联合比卡鲁胺，PSA水平回落，6个月后(2015年8月)最低达到4.21 ng/ml。2015年9月复查骨扫描发现新发病灶。PSA逐渐升高，于2015年12月升高至9.12 ng/ml，停用比卡鲁胺，PSA水平于2016年2月回落至6.5 ng/ml，8周后PSA再度上升至11.97 ng/ml。
2016年6月患者开始接受ADT联合阿比特龙和泼尼松治疗，PSA逐渐降低，最低至0.75 ng/ml。其间复查影像学检查未见明显变化。至2017年9月PSA再次缓慢回升至2 ng/ml以上。2017年10月骨扫描提示右侧锁骨病灶范围较前扩大；右侧第9前肋新发病灶。PSA水平提示患者疾病进展，2017年11月将泼尼松等效替换为地塞米松。在激素替换后的5个月内，患者PSA小幅下降，从2.36 ng/ml降到最低2.06 ng/ml，后出现缓慢升高。
2019年12月PSA水平缓慢上升到18.49 ng/ml，且2019年10月复查骨扫描和PSMA-PET/CT提示患者部分肋骨及右侧髋臼新发病灶，余部分病灶较前范围稍大、血运代谢稍增高。遂开始予多西他赛联合地塞米松(DP)方案化疗。患者完成DP方案9周期化疗，PSA降至1.72 ng/ml。2020年7月患者因盆腔隐痛行盆腔MRI及PSMA-PET/CT检查，发现精囊转移灶，行减症放疗后患者症状缓解，复查盆腔磁共振提示精囊病灶变小。
2020年11月患者PSA升高至3.4 ng/ml,伴随新发后肋部疼痛，需口服镇痛药物缓解。复查PSMA和SSTR标记的PET/CT，均发现新发后肋部转移灶及多发肝脏病灶。患者进一步行CT引导下肝脏病灶穿刺活检，病理诊断：肝组织内见癌细胞浸润。免疫组化染色检查：PSA(-), P504S(-), syn(-), cgA(+), CD56(+), Ki-67(80%+), CK(+)，支持小细胞神经内分泌癌转移。穿刺病灶组织及外周血另送基因检测，提示肿瘤细胞TP53和PTEN基因突变，未见胚系基因突变。于2020年11月行多西他赛联合卡铂方案化疗，化疗后第7天患者出现血小板减低(CTCAE 4级)、白细胞减低(CTCAE 3级)、恶心(CTCAE 2级)和乏力(CTCAE 2级)。对症支持治疗1个月后患者症状完全缓解，指标恢复正常。自2020年12月开始予ADT联合恩扎卢胺治疗。监测PSA略有下降，最低降至1.63ng/ml，2021年1月及2021年3月复查肝脏MRI提示转移灶明显缩小或消失。
本例患者就诊时即发现全身多发骨转移，且Gleason评分4+5＝9分，符合高危及高肿瘤负荷转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)诊断。ADT治疗7个月后疾病快速进展为mCRPC，但此后该患者实现了长达6年余mCRPC长期生存并维持较高的生活质量，这与合理的综合治疗、精心的全程管理和患者良好的依从性是密不可分的。
PSA是一项方便监测前列腺癌治疗效果及疾病进展的指标。对于初诊的转移性前列腺癌患者采用ADT为基础的系统治疗后，初期PSA水平的变化可预测该治疗方案的疗效，甚至患者的预后。Hussain等[1]通过总结SWOG研究(S9346和S9916)中的1 078例HSPC患者的资料后发现，内分泌治疗或化疗开始后7个月内出现PSA进展[2]的患者，总生存期显著低于7个月内未出现PSA进展的患者。其中的SWOG-9346研究纳入了1 395例mHSPC患者，根据接受CAB(戈舍瑞林+比卡鲁胺)治疗7个月后的PSA水平分为3组。结果发现，PSA>4 ng/ml的患者中位生存期显著低于PSA 0.2～4 ng/ml和<0.2 ng/ml的患者(分别为13、44、75个月)[3]。
此外，当疾病进展至mCRPC阶段，患者应用新型内分泌治疗后PSA的早期变化也可有预后价值。Fuerea等[4]从6项Ⅲ期临床试验中共招募了118例mCRPC患者，这些患者在ADT治疗的基础上分别接受恩扎卢胺、阿比特龙、TAK-700等治疗。最终结果显示，无论以PSA下降超过30%或50%作为界值，达到早期PSA应答(EPR)[2]的患者预后均显著优于未达到EPR的患者。本例患者进入mCRPC阶段后，应用ADT联合阿比特龙和泼尼松方案治疗1个月后，患者PSA水平从10.02 ng/ml下降至2.67 ng/ml，下降幅度达到73.4%，实现EPR并且PSA较基线下降>50%。此后该方案在近3年内持续保持肿瘤相对控制和疾病稳定状态。因此，PSA不仅可以作为治疗效果和疾病进展的标志物，治疗后其水平的变化情况也可作为判断预后的工具。
本例患者7年前诊断转移性前列腺癌即参加临床研究，随机分组后采用单纯ADT治疗。患者诊断时PSA水平较高(149.5 ng/ml)，Gleason评分≥8分，存在10处骨转移，既符合LATITUDE研究中高危mHSPC定义，也符合CHAARTED研究中高肿瘤负荷mHSPC定义。结合以上两项全球多中心随机对照研究结果，该患者无论接受单纯ADT还是联合雄激素阻断治疗(CAB)都是不足够的，应首选推荐ADT联合阿比特龙或多西他赛的联合治疗方案[5,6]。阿比特龙是细胞色素P17A的选择性不可逆抑制剂。研究结果显示，ADT联合阿比特龙和泼尼松治疗能够更有效地降低前列腺组织内雄激素水平[7]，并能够延长化疗后mCRPC或未接受过化疗的mCRPC及高危mHSPC患者的总生存期[8,9,10]。本例患者在mCRPC阶段应用阿比特龙联合泼尼松治疗，16个月后复查骨扫描出现新发病灶，与COU-AA-302研究中的治疗组中位影像无进展生存(rPFS)16.5个月数据相符。
泼尼松是mCRPC内分泌治疗中的经典用药。与泼尼松相比，等效剂量的地塞米松半衰期更长，血药浓度更稳定，可以更好地抑制肾上腺皮质功能[11]。有研究结果表明地塞米松在前列腺癌中具有抗血管生成的作用[12]，且能减少前列腺癌细胞系雄激素受体的表达[13]。Roviello等[14]回顾性分析了包括一项前瞻性Ⅱ期研究在内的4项研究，共纳入140例ADT联合阿比特龙和泼尼松治疗mCRPC后出现PSA进展的患者。激素替代治疗后，患者PSA或疾病中位进展时间为10.8周～11.8个月，最佳PSA反应率为11%～48%。研究结果显示，仅PSA进展、无影像学或症状进展、无CYP-17抑制剂(阿比特龙)不良反应、不适合化疗或镭223治疗的患者为激素替代治疗的潜在获益人群。需要强调，目前尚无高等级证据支持激素替代治疗可改善mCRPC患者无进展生存(PFS)和总生存(OS)。故在临床实践中需要与患者充分沟通后做出治疗决定。本例患者在激素转换后PSA下降幅度为13%，PSA无进展时间5个月。分析此例激素替代治疗效果欠佳可能与其在PSA进展同时伴随影像学进展有关。该患者在激素替代治疗5个月后PSA缓慢上升，但患者既无新发影像学进展，又无不适症状，故未更改治疗方案。直至18个月后，患者PSA升高至18.49 ng/ml并新发骨转移灶，按照前列腺癌临床试验工作组3(PCWG3)标准，判断患者不再临床获益(NLCB)[15]，决定停用阿比特龙，改多西他赛化疗。
在国内外指南中，多西他赛、阿比特龙和恩扎卢胺都是mCRPC的一线治疗推荐，同时也互为一线治疗失败后的二线治疗选择。在临床实践中，方案抉择是基于患者病情决定的。对于疾病快速进展、合并内脏转移或有临床症状的mCRPC患者，推荐一线化疗，有利于快速控制肿瘤增殖和缓解症状。选择雄激素受体轴靶向(ARAT)药物，如阿比特龙和恩扎卢胺，推荐首选阿比特龙。在一项纳入202例mCRPC患者的Ⅱ期多中心、随机、交叉队列研究结果显示，选择阿比特龙-恩扎卢胺治疗模式较相反顺序的患者至PSA二次进展的时间更长，且后续选择恩扎卢胺的患者PSA反应率更高，但两组患者总生存无显著差异[16]。对于一线选择ARAT药物的患者，推荐二线化疗，可避免肿瘤对ARAT交叉耐药作用[17]。本例患者一线选择阿比特龙，二线多西他赛及联合铂类化疗，三线以恩扎卢胺序贯治疗，自诊断mCRPC至末次随访已5年，取得了满意的效果。
前列腺癌是典型的异质性肿瘤。前列腺癌组织中常伴有局部神经内分泌(NE)分化，呈单个或小巢样NE细胞[18]。在光镜下，NE细胞和非NE细胞在形态上无明显区别，但可应用NE标志蛋白行免疫组化染色加以区别。CgA、NSE、syn和CD56都是常用的敏感和特异的NE标志蛋白。研究结果显示，长时间ADT治疗后，更易诱发NE分化。mCRPC患者中NE分化的比例明显升高。故长时间ADT治疗，尤其采用新型内分泌治疗的mCRPC患者，虽然绝对PSA水平较低，但要警惕NEPC的发生[19,20]。NEPC常迅速发生内脏转移(肝、肺)、溶骨性骨转移、血清标志物(NSE、CgA)升高。NEPC特征性表现包括AR及其调节的下游蛋白PSA的缺失、神经内分泌相关分子表达上调，同时抑癌基因TP53、RB1和PTEN等下调，以及基因组不稳定性增高[21]。ADT及针对AR通路的治疗对于NEPC并不敏感，目前有效的治疗包括以铂类药物为主的化疗和NE分子靶向的核素治疗等。本例患者ADT治疗6年余(其中应用阿比特龙近3年后)，在PSA相对较低水平时出现症状进展，应首先考虑NEPC进展可能。ARAT和NE分化分子影像诊断(PSMA-PET/CT和SSTR-PET/CT)观察到新发病灶，并对患者肝脏病灶穿刺确诊神经内分泌癌，且免疫组化提示AR下游调节蛋白PSA为阴性。据此证实长期强效的内分泌治疗诱发患者NE活化并转移。此外，肝转移病灶体系基因检测示TP53及PTEN基因突变，其均为调控肿瘤细胞增殖的抑癌基因，也与NEPC特征相符。此后本例患者采用铂类联合化疗，肝转移灶明显减小或消失，证实铂类化疗对NEPC有效。
综上所述，在转移性前列腺癌患者的全程管理中，通过监测PSA水平和影像学检查变化，能够及时了解患者对雄激素的敏感程度和疾病的进展情况，为治疗方案的调整和预后判断提供依据。得益于治疗药物的发展和医患共同参与的全程管理模式，mCRPC患者的生存期明显延长。实践中医生要面对多种治疗方式、治疗药物及治疗顺序的选择，这需要多学科共同参与，根据患者的差异制定个体化的治疗方案。
所有作者均声明不存在利益冲突
