2006年10月至2015年9月安徽医科大学第一附属医院收治1家族性肾癌家系共4例肾癌患者(图1)，男2例，女2例。平均年龄52(41~78)岁。先证者(Ⅱ1)为女性，51岁，41岁时因左腰部不适就诊，CT检查示双肾多发占位。患者Ⅱ2，男，47岁，2015年6月体检发现双肾多发占位。后家庭中其他成员行体检发现2例患者：患者Ⅰ1，男，78岁，确诊为双肾多发占位；患者Ⅱ3，女，44岁，确诊左肾多发占位。查体：4例均无明显阳性体征，神经体征阴性，视力正常，面部及四肢腰背部均无异常皮损。既往无自发性气胸病史，无癫痫发作病史。血常规、尿常规、便常规、生化、凝血功能均未见异常，心电图、胸部X线片均正常，胸腹部CT平扫未见明显异常，无肝脾胰多发囊肿，无肺大泡。4例均接受开放式保留肾单位肾肿瘤切除术，患者Ⅰ1因其他原因右侧肾肿瘤未手术治疗。4例术后均未行放化疗及靶向治疗。病理检查结果：患者Ⅰ1左侧肾肿瘤为透明细胞癌，Fuhrman核分级2级，镜下见肿瘤细胞体积较大，呈圆形或多边形，胞质丰富，透明状，间质可见毛细血管及血窦。患者Ⅱ1双侧均为嫌色细胞癌。患者Ⅱ2双侧均为嫌色细胞癌，镜下见瘤细胞呈实性巢索状排列，癌细胞呈圆形或多边形，大小不一，胞膜较厚，界限清楚，有丰富的毛玻璃状胞质；hale胶体铁染色阳性；免疫组化染色检查：Berep4(+)，CD117(+)，CD10(弱+)，CK18(+)，CK19(部分+)，ki-67(3%+)，P501S(-)，P504S(+)。患者Ⅱ3为透明细胞癌，Fuhrman核分级2级。患者Ⅰ1左肾术后随访3年，未见肿瘤复发、转移；右肾未行手术治疗，复查右肾肿瘤体积未见明显增大。患者Ⅱ1、Ⅱ2、Ⅱ3术后分别随访13、3、3年，均未见肿瘤复发、转移。基因检测结果：家系中9名成员均未见VHL基因和FLCN基因突变，Ⅰ1、Ⅰ2、Ⅱ1、Ⅱ2、Ⅱ3共5名成员进行全基因组DNA外显子测序，未见VHL、MET、FLCN、TSC、SDHB、CDC73和PTEN等常见导致遗传性肾癌致病基因突变。

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图1

家族性肾癌家系树状图

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图1

家族性肾癌家系树状图

遗传性肾癌综合征是一类具有肾细胞癌表现的全身多器官的遗传性疾病，由于各种综合征病因不同，其临床表现、治疗方式、预后与散发性肾癌有较大差别。根据最新的统计数据，美国新发的肾癌病例约占男性所有恶性肿瘤的5%，女性达3%^[1]，而其中遗传性肾癌仅占散发性肾癌的3%~5%^[2]。目前发现的遗传性肾癌综合征约有10种，其遗传方式均为常染色体显性遗传^[3]，致病基因突变主要包括VHL、MET、FLCN、TSC、SDHB和CDC73。由于各种遗传性肾癌综合征的致病基因不同，其肾肿瘤特征及其他临床表现各不相同。不同的遗传性肾癌具有不同的肾细胞癌亚型，如VHL病，其肾细胞癌类型几乎全部为透明细胞癌；BHD综合征则可以出现嫌色细胞癌、透明细胞癌以及嫌色细胞癌与嗜酸粒细胞腺瘤混合存在。因此，遗传性肾癌综合征具体的诊断主要依靠临床表现和基因诊断。

本家系遗传性肾癌诊断明确，支持诊断的主要依据有以下几点：①根据家族系谱树状图发现该病具有明显的遗传倾向，并且遗传方式符合常染色体显性遗传。患者自诉成年后家族成员分布于不同城市，排除环境因素可能。②该家系肾肿瘤特点为双侧多发，符合遗传性肾癌的发病特点。③该家系中3例患者发病年龄<50岁，符合遗传性肾癌早发癌的特点^[4]。本组病例术后病理诊断两例为双侧多发嫌色细胞癌，两例为多发透明细胞癌。嫌色细胞癌是肾细胞癌中相对低度恶性的少见亚型，占肾细胞癌的3.6%~10.4%，国外报道的5年生存率可达78%~100%，10年生存率为80%~90%^[5]，而透明细胞癌的5、10年生存率仅为43%~76%、46%~70%。目前，国内针对嫌色细胞癌的大宗报道较少，李春香等^[6]报道了75例嫌色细胞癌，患者的5年生存率为90.7%，与国外报道相似。本家系患者Ⅰ1和Ⅱ3术后病理诊断为透明细胞癌，Fuhrman核分级均为2级，其中患者Ⅰ1有1处肿瘤Fuhrman核分级为1级，总体Fuhrman核分级较低，显示出该肾细胞癌分化水平较高，相对恶性程度较低。根据国际抗癌协会的TNM分期，本家系中除患者Ⅱ2为T₂N₀M₀期，其余均为T₁N₀M₀期，总体分期较早。

目前对于未知类型的遗传性肾癌并没有统一的治疗标准，手术方式也有很大争论，遗传性肾癌患者年龄较小，大部分患者具有潜在的双侧多发趋势，选择根治性肾切除术意味着双侧肾功能的丧失，生活质量将受极大影响，因此应尽可能选择保留肾单位手术。Gupta等^[7]对58例肿瘤直径>4 cm的遗传性肾癌患者行保留肾单位肾肿瘤切除术，通过中位45个月的随访发现总的无转移生存率为93.0%~96.5%，与根治性肾切除术的转移风险相差无几。因此对于遗传性肾癌，保留肾单位肾肿瘤切除术相对安全，但还需要多中心更大样本量的数据来支持。本组中3例为同期双侧多发，1例单侧多发，为避免遗漏较小肿瘤，4例均行开放式保留肾单位手术；肿瘤为双侧时，先一期行肿瘤体积较大一侧手术，1个月后行对侧手术。患者Ⅱ1术后随访13年未发现肿瘤复发和转移，患者Ⅰ1、Ⅱ2、Ⅱ3随访3年均未见肿瘤复发和转移，说明保留肾单位手术相对安全。值得注意的是患者Ⅰ1由于其他原因右侧未行手术治疗，复查时右肾肿瘤体积未见明显增大，仍继续密切监测。综上所述，此种遗传性肾癌肿瘤恶性度相对较低，肿瘤进展、侵袭、转移风险相对较小，但仍需要更长时间的随访。

本家族中2例术后病理证实为嫌色细胞癌，而目前发现的遗传性肾癌综合征仅有BHD综合征和SDHB遗传相关的副神经节瘤可能表现为嫌色细胞癌。针对本家系所有成员的FLCN以及SDHB基因的检测未见突变，考虑上述两种遗传综合征可能性较小，对于Ⅰ1、Ⅰ2、Ⅱ1、Ⅱ2、Ⅱ3等5名成员进行家系全基因组DNA外显子测序，依照显性模型分析数据，未见VHL、MET、FLCN、TSC、SDHB、CDC73和PTEN等常见导致遗传性肾癌致病基因突变，由于候选基因较多，未能一一验证。