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中国婴幼儿普遍接种轮状病毒疫苗的成本效果分析
中华流行病学杂志, 2016,37(2) : 238-242. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2016.02.018
摘要
目的

对中国现阶段是否应将婴幼儿接种轮状病毒疫苗纳入免疫规划进行经济学评价，并探讨其成本效果。

方法

通过构建决策树Markov模型，模拟2012年中国出生的新生儿分别在不接种轮状病毒疫苗及接种Rotarix疫苗或Rotateq疫苗3种方案下的成本和健康结局，基于各方案间的增量成本效果比（ICER）与中国2012年人均国内生产总值（GDP）的比较确定最优方案。

结果

与不接种方案相比，Rotarix疫苗和Rotateq疫苗接种方案可分别减少发生238万和253万例轮状病毒腹泻，避免12.6万和13.3万个伤残调整寿命年的损失，ICER分别为3 760元和7 578元，均小于我国2012年人均GDP （38 420元）；Rotateq疫苗相对于Rotarix疫苗，ICER为81 068元，介于1与3倍人均GDP之间。

结论

在中国婴幼儿中开展轮状病毒疫苗普遍接种具有高的成本效果，应考虑将其纳入计划免疫；考虑到疫苗免疫费用、大规模组织实施的难度等因素，在现阶段更适宜推广接种Rotarix疫苗。

引用本文: 孙树柳, 高玉琦, 尹娟, 等.  中国婴幼儿普遍接种轮状病毒疫苗的成本效果分析 [J] . 中华流行病学杂志, 2016, 37(2) : 238-242. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0254-6450.2016.02.018.
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轮状病毒（RV）是全球<5岁儿童发生重型腹泻的首要原因[1]。研究报道[2,3]，全球每年大约有2 500万RV感染患儿需要接受门诊治疗，其中200万患儿需要住院治疗，且约有45万患儿因RV腹泻死亡。中国<5岁婴幼儿每年因RV腹泻就诊超过300万人，约损失直接成本20亿元、社会成本27亿元[4]。由于目前尚无有效的抗病毒治疗方法，且普通对症治疗收效有限，故接种疫苗成为降低RV腹泻发病率和降低疾病负担最为安全有效的方法。全球已有多个国家将RV疫苗纳入该国免疫规划，研究显示疾病负担显著降低[5,6]。但目前中国尚未制定相关的指导意见。为此本研究旨在从卫生经济学角度探讨中国现阶段进行RV疫苗普遍接种的成本效果及何种RV疫苗更适合在国内推广，为国家制定相关政策提供理论依据。

对象与方法
1．研究对象：

以中国2012年出生的1 634万新生儿为研究对象（数据来源于《2013年中国统计年鉴》）。

2．决策树-Markov模型：

决策树模型用来直观地比较不同方案的优劣；Markov模型用来模拟各策略下RV腹泻的感染与进程，并计算其相关的成本和效果期望值。

本研究决策树模型有3种方案：不接种疫苗、接种Rotarix疫苗和接种Rotateq疫苗。按照WHO推荐的指导意见：Rotarix疫苗在婴儿3、4月龄接种，Rotateq疫苗在婴儿3、4、5月龄接种。由于RV腹泻为急性肠道传染病，病程约为1周，且个体可多次感染，本研究Markov模型借鉴哥伦比亚学者的建模思想[7]，根据队列人群接种疫苗的情况划分Markov状态：①对于不接种方案，模型只有2个Markov状态，即"未接种"和"死亡"，人群初始均处于"未接种"状态，此后分出"存活"和"死于非RV腹泻的其他原因"2个分支，"死于非RV腹泻的其他原因"转归至"死亡"状态，而"存活"再分出"未发病"和"发病"2个分支（图1）；②对于接种Rotarix疫苗方案，模型包括4个Markov状态："未接种"、"接种第一剂"、"全程接种"、"死亡"，人群初始均处于"未接种"状态，3月龄时队列中部分婴儿接种第一剂Rotarix疫苗，转至"接种第一剂"状态，未接种婴儿转至"未接种"状态，之后"接种第一剂"的婴儿部分继续接种第二剂疫苗，进入"全程接种"状态，未接种第二剂疫苗的婴儿则转归至"接种第一剂"状态，在此过程中均可发生RV腹泻及就医活动（图1）；③对于接种Rotateq疫苗方案，由于该疫苗全程接种需要3剂次，故与Rotarix疫苗方案相比仅多一个"接种第二剂"的Markov状态。模型模拟时间为5年，Markov循环周期定为1个月。

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图1
不接种方案与接种Rotarix疫苗方案的Markov模型示意图
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图1
不接种方案与接种Rotarix疫苗方案的Markov模型示意图
3．参数设定：

模型中的各项参数主要通过查阅国内流行病学调查数据，统计年鉴和广泛检索国内外期刊论文等途径确定。部分参数，如疫苗购置成本、接种率等根据相关依据合理假设（表1）。

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表1

模型中的主要参数

表1

模型中的主要参数

参数基线值灵敏性分析
概率类参数  
 不同月龄组RV腹泻月发病率（/万）[8,9,10]  
 　0~28.75±50%
 　3~57.50±50%
 　6～191.68±50%
 　9~115.01±50%
 　12～176.58±50%
 　18～26.75±50%
 　24~29.76±50%
 　36 ~14.52±50%
 　48～597.65±50%
 RV腹泻患儿就诊率[9]0.800.60 ～1.00
 门诊与住院治疗患儿比例[11]105～15
 未就诊患儿中自购药治疗的比例[12]0.790.69 ～0.89
 RV腹泻死亡与住院治疗患儿的比例[9,11,13,14]0.017 30.013 0 ～0.021 6
 RV疫苗接种率(％)a　　
 　1剂80.050.0 ~ 99.0
 　2剂77.648.5～96.0
 　3剂75.347.0 ～93.1
 疫苗保护RV发病概率(％)[15]　　
 　减少住院治疗或死亡8171 ～91
 　减少门诊治疗6959 ～79
 　减少未就诊4737 ～57
 　Rotateq疫苗与Rotarix疫苗相比的保护率差值(％)[16,17,18]50～10
 　接种1剂Rotarix疫苗相对全程接种的保护力0.50.4 ～0.6
 　接种1剂Rotateq疫苗相对全程接种的保护力0.50.4 ～0.6
 　接种2剂Rotateq疫苗相对全程接种的保护力0.80.7 ～0.9
成本类参数(元）　　
 单剂RV疫苗的免疫成本[9]4723.5 ～70.5
 RV腹泻住院治疗　　
 　直接医疗成本b1 893.2946.6～2 839.8
 　直接非医疗成本[8]223.7111.8 ～335.6
 　间接成本c666.3333.1 ～999.5
 RV腹泻门诊治疗[8,19]　　
 　直接医疗成本138.669.3 ～207.9
 　直接非医疗成本25.012.5～37.5
 　间接成本10.85.4～16.2
 RV腹泻自购药治疗[8,20]　　
 　直接医疗成本19.89.9～29.7
 　直接非医疗成本2.91.4～4.4
 　间接成本38.519.2 ～57.8
效果类参数　　
 RV腹泻的伤残权重系数[21]0.119-
其他类参数　　
 年贴现率[22]0.030～0.05

注：数据源自a《世界各国常规疫苗的接种率报告（2012校正版）》；b《2013年中国卫生统计年鉴》；c《2013年中国人口与就业统计年鉴》

（1）成本相关指标：

分为直接成本和间接成本。其中直接成本包括直接医疗成本（如门诊费用、住院费用、自购药治疗费用等）和直接非医疗成本（如就医的交通费、住宿费等），间接成本主要考虑监护人陪护RV腹泻患儿造成的生产力损失。在计算ICER时，为避免重复计算仅考虑直接成本。成本的年贴现率为3%，且均贴现至基准年2012年。

（2）效果相关指标：

分为直接效果指标和综合效果指标。直接效果指标为各种方案下，因RV腹泻接受门诊治疗、住院治疗、自购药治疗及因RV腹泻死亡的病例数；综合效果指标采用失能调整寿命年（DALY），包括疾病导致伤残和过早死亡损失的寿命年。通过年龄和时间贴现，以增加与其他研究的可比性，贴现率仍定为3%。

4．卫生经济学评价指标：

两种方案的优劣比较主要采用ICER指标，即两种方案的成本差与效果差的比值，表示每避免1个DALY损失所需要费用的成本。本文ICER基于WHO推荐标准[23]（若ICER<0，则该方案不仅效果更好且节约成本；若ICER<该国1倍人均GDP，则该方案具有高的成本效果；若ICER介于该国1~ 3倍人均GDP，则该方案具有成本效果；若ICER>该国3倍人均GDP，则该方案不具有成本效果）比较确定最优方案。由统计年鉴得到2012年我国人均GDP为38 420元。

5．灵敏性分析：

采用确定性的灵敏性分析方法。通过单因素灵敏性分析龙卷风图可以显示各参数取值发生变化时ICER的变化幅度，同时发现对模型影响相对较大的重要参数。重要参数可能导致最优方案发生改变，故继续对这些参数进一步进行灵敏性分析。

6．统计学分析：

模型建立和数据分析采用决策分析软件TreeAge Pro 2012和Excel 2010。

结果
1．不接种与接种RV疫苗的疾病负担：

根据模型模拟得到2012年中国新生儿0~ 4岁有关RV腹泻的结局及损失的DALY和社会成本（表2, 表3）。在不接种RV腹泻疫苗的情况下，2012年中国新生儿发生489万例RV腹泻，因RV腹泻损失约21万个DALY，共损失社会成本15.83亿元。同年，通过普遍接种Rotarix疫苗和Rotateq疫苗，可分别减少238万和253万例RV腹泻的发生，避免12.6万和13.3万个DALY的损失，RV腹泻相关的疾病负担减少60.2%和63.3%。

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表2

2012年中国新生儿3种方案下RV腹泻结局（万人）比较

表2

2012年中国新生儿3种方案下RV腹泻结局（万人）比较

方案就诊例数未就诊例数死亡例数a合计
门诊住院自购药未治疗
不接种355.735.677.320.50.621489
接种Rotarix疫苗173.414.250.313.40.245251
接种Rotateq疫苗162.113.147.712.70.229236

注：a因重型RV腹泻导致死亡的例数，包括在住院治疗例数中

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表3

2012年中国新生儿3种方案下RV腹泻损失的DALY和成本比较

表3

2012年中国新生儿3种方案下RV腹泻损失的DALY和成本比较

方案DALY(万）直接成本（亿元）间接成本（亿元）
腹泻损失死亡损失合计疫苗免疫成本腹泻直接成本合计
不接种0.1420.8220.96012.9912.992.84
接种Rotarix疫苗0.078.288.3511.995.7317.721.28
接种Rotateq疫苗0.067.637.6917.695.3323.021.18

注：DALY和成本均为2012年贴现值；腹泻直接成本＝门诊治疗直接医疗和非医疗成本＋住院治疗直接医疗和非医疗成本＋自购药治疗直接医疗和非医疗成本

2． RV疫苗接种后的成本效果分析：

如图2所示，与不接种方案相比，接种Rotarix疫苗和Rotateq疫苗方案的ICER值为3 760元/DALY和7 578元/DALY，均远小于中国2012年人均GDP (38 420元)。从卫生经济学角度分析，接种该两种疫苗方案均具有高的成本效果。两种疫苗接种方案相比，Rotateq疫苗保护效果略优，但需要支付更多的疫苗免疫费用。与Rotarix疫苗方案相比，接种Rotateq疫苗方案的ICER为81 068元/DALY（介于1倍与3倍人均GDP之间），在基线情况下认为Rotateq疫苗方案与Rotarix疫苗方案相比具有成本效果。

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图2
三种方案的成本效果分析
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图2
三种方案的成本效果分析
3．单因素灵敏性分析：

随着各参数在预先设定的灵敏性分析范围内变动时，Rotarix疫苗接种方案和Rotateq疫苗接种方案与不接种方案相比的ICER值始终小于中国2012年人均GDP (38 420元)，结果非常稳定。同时发现RV腹泻发病率和疫苗免疫成本两个参数对模型影响相对最大。

对两种疫苗接种方案的成本效果比较进行单因素灵敏性分析发现，结果并不稳定。RV腹泻发病率、Rotateq疫苗与Rotarix疫苗相比的保护率差值、单剂疫苗免疫成本、门诊与住院治疗患儿比例4个参数取值不同时，最优方案可能会发生变化。

4．模型拟合效果分析：

通过文献搜索，在中国仅找到一篇关于<5岁儿童RV腹泻的现况调查[8]。经比较，该实际调查与模型模拟的结果相近（图3）。

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图3
Markov模型模拟结果与实际调查数据的比较
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注：图中数值是通过模拟固定队列0~ 4岁各月龄段发生RV腹泻的病例数以及总发病例数计算获得；实线为不接种方案下，Markov模型模拟固定队列发生RV腹泻的例数占总发病例数的累计百分比；实点为河北省卢龙县基于社区调查获得的RV腹泻年龄分布数据

图3
Markov模型模拟结果与实际调查数据的比较
讨论

本研究结果表明，RV腹泻可导致大量医疗卫生资源的损失。而从卫生经济学分析，不管是2剂的Rotarix疫苗还是3剂的Rotateq疫苗，与不接种疫苗方案相比均具有高的成本效果，灵敏性分析显示结果稳定可靠。

中国目前已有两项关于RV疫苗的卫生经济学评价[24,25]，其中一篇利用河北省正定县农村地区RV腹泻调查数据探讨RV疫苗在我国农村地区的适用性；另一篇基于统计数据估计2剂次RV疫苗在中国的成本效果。两项研究结果均表明两剂RV疫苗具有较好的成本效果，与本研究结论一致。Aballéa等[22]广泛检索2001-2011年全球发表的关于RV疫苗的卫生经济学研究开展系统评价，发现在众多的发展中国家，由于较低的疫苗购置价格和较严重的疾病负担，RV疫苗普遍具有较好的成本效果。而根据巴西、墨西哥等国在开展RV疫苗普遍接种之后的监测数据显示，RV腹泻乃至整体腹泻的发病率明显降低[26]。提示中国应该考虑将RV疫苗纳入免疫规划。

在基线情况下，Rotateq疫苗与Rotarix疫苗接种方案相比，每避免1个DALY损失平均需要花费81 068元。虽然认为具有成本效果，但考虑到中国目前还未将任何RV疫苗纳入免疫规划，且Rotateq疫苗方案灵敏性分析的不稳定和不确定性，以及Rotateq疫苗需要多接种一剂，与Rotarix疫苗相比更难于大规模实施。综上所述，在中国现阶段可能更适宜推广Rotarix疫苗。

本研究存在不足。研究中采用的决策树Markov模型是一个静态、确定、整体、封闭的模型。静态模型未考虑免疫屏障对未接种儿童的间接保护作用，相对于动态模型而言，静态模型会低估疫苗的保护效果；由于一些参数无法确定其分布，研究中只进行了确定性灵敏性分析而未进行概率灵敏性分析。研究中的部分参数如RV腹泻患儿就诊率、治疗费用等依据局部地区的流行病学调查结果估计，可能存在一定偏倚。

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