探讨淋巴细胞计数、C反应蛋白(C reactive protein, CRP)、血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A protein，SAA)、降钙素原(procalcitonin，PCT)等炎症指标在新型冠状病毒肺炎(COVID-19)患者诊疗中的临床价值。
收集北京地坛医院2020年2～3月确诊的77例COVID-19患者临床资料，按诊疗方案分为普通型49例、重型28例。比较普通型、重型和出院患者的淋巴细胞计数、CRP、SAA、PCT等指标的差异，并通过Logistic回归和ROC曲线分析筛选出对疾病进展和预后具有较好预测价值的指标。
重型患者与普通型相比，淋巴细胞计数显著降低(P＝0.000)，CRP和SAA显著升高(P＝0.000，P＝0.000)，PCT阳性率明显升高(χ2＝11.003，P＝0.001)；出院患者的淋巴细胞计数较普通型(P＝0.001)和重型患者(P＝0.000)均有明显升高，而CRP(P＝0.036，P＝0.000)和SAA(P＝0.002，P＝0.000)均有显著降低；出院患者PCT阳性率较重型明显降低(χ2＝6.891，P＝0.009)，但与普通型比较差异无统计学意义(χ2＝0.169，P＝0.681)。多因素Logistic回归分析表明SAA和CRP升高都是预测重型发生的危险因素，而SAA降低则可作为预测出院的独立指标；ROC曲线分析SAA诊断重型的敏感度为85.71%，特异度为87.76%，CRP的敏感度为82.14%，特异度为93.88%；SAA诊断出院的敏感度为100%，特异度为57.89%。
淋巴细胞计数、CRP、SAA和PCT等炎症指标对于COVID-19患者的诊疗具有重要的临床意义，其中SAA是评价疾病进展和预后更为敏感的独立指标。
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新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)是一种由2019新型冠状病毒(2019-nCoV)感染引起的急性呼吸道传染病。临床初始症状主要表现为发热、乏力、干咳等，随着疾病的进展，重症患者可出现呼吸困难甚至死亡[1,2]。从发现至今已发展成全球大流行，截至2020年3月31日全球已有超过70万人感染，我国31个省(自治区、直辖市)和新疆生产建设兵团不包含港澳台地区累计确诊81 554例，累计死亡3 312例[3]。目前对于病毒的来源、致病机制、疾病的发生发展情况、治疗策略等方面尚不完全清楚，仍需要开展多方面的研究。实验室检验指标对疾病进展和治疗的评估具有重要意义，本研究旨在围绕实验室常用的淋巴细胞计数、C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、血清淀粉样蛋白A (serum amyloid A protein, SAA)和降钙素原(procalcitonin, PCT)等炎症指标进行回顾性分析，评价各指标在COVID-19患者诊疗中的临床价值，从而为临床提供更多的诊断依据。
选取北京地坛医院2020年2～3月临床收治的有完整病例的77例COVID-19确诊患者作为研究对象，其中男性43例，年龄19～88岁，中位数年龄为47.0(36.0，63.0)岁，女性34例，年龄6～86岁，中位数年龄为44.5(34.0，62.0)岁。按照《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》第三至七版[4]的诊断标准将患者分为普通型49例，重型28例。普通型男性24例，女性25例，年龄6～76岁，中位数年龄为39.0(33.5，52.5)岁，重型男性19例，女性9例，年龄29～88岁，中位数年龄为59.5(50.0，75.3)岁。全部患者中有19例患者出院，包括17例普通型，2例重型。出院患者男性7例，女性12例，年龄6～76岁，中位数年龄为42.0(32.0，58.0)岁。纳入标准：确诊病例除具有明确的流行病学史和符合的临床表现外，还需具备以下条件：(1)呼吸道标本实时荧光定量PCR检测新型冠状病毒核酸阳性；(2)临床分型符合《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》第三至七版的诊断标准；(3)患者的淋巴细胞计数、CRP、SAA和PCT需在同一天检测。排除标准：(1)呼吸道标本2019-nCoV核酸检测连续阴性的疑似患者；(2)实验室指标检验结果数据资料不全的患者；(3)恶性肿瘤(包括血液系统肿瘤)患者；(4)有其他明确病原体感染诊断的肺炎患者。本研究经过首都医科大学附属北京地坛医院医院伦理委员会审批通过，研究伦理批号：京地伦科字(2020)第(023)-01号。
全血细胞分析采用Sysmex XE-5100血液分析仪检测；CRP采用颗粒增强免疫透射比浊法，试剂购自德国Diasys公司，参考范围0.0～5.0 mg/L；SAA采用胶乳免疫比浊法，试剂购自安图生物公司，参考范围0.0～10.0 mg/L；CRP和SAA用日立7600全自动生化分析仪检测；PCT采用酶联免疫荧光法，用法国生物梅里埃公司全自动免疫分析系统(VIDAS)及其配套试剂检测，参考范围<0.05ng/ml。所有操作均按说明书进行。
采用SPSS 22.0软件进行统计分析。非正态分布的计量资料数据结果以中位数(25百分位数，75百分位数)表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料采用例数或百分比表示，样本率的比较采用χ2检验；相关性采用Spearman秩相关系数分析；各指标的评价采用Logistic回归和ROC曲线分析。P<0.05认为差异有统计学意义。
患者典型的症状包括发热、干咳、乏力、咳痰、肌肉酸痛等；普通型患者的年龄分布明显低于重型患者(P<0.001)。患者的临床资料详见表1。
COVID-19患者临床资料
The clinical characteristics of the patients with COVID-19
COVID-19患者临床资料
The clinical characteristics of the patients with COVID-19
| 临床资料 | 普通型(n＝49，%) | 重型(n＝28，%) |
|---|---|---|
| 年龄(岁) | 39.0(33.5～52.5) | 59.5(50.0～75.3) |
| 男 | 24(49.0) | 19(67.9) |
| 女 | 25(51.0) | 9(32.1) |
| 发热 | 46(93.9) | 25(89.3) |
| 乏力 | 12(24.5) | 5(17.9) |
| 干咳 | 26(53.1) | 8(28.6) |
| 咳痰 | 9(18.4) | 3(10.7) |
| 肌肉酸痛 | 10(20.4) | 4(14.3) |
| 高血压 | 10(20.4) | 13(46.4) |
| 低钾血症 | 7(14.3) | 4(14.3) |
| 细菌性肺炎 | 1(2.0) | 11(39.3) |
| 肝功能异常 | 11(22.4) | 10(35.7) |
| 低蛋白血症 | 1(2.0) | 4(14.3) |
| 糖尿病 | 1(2.0) | 3(10.7) |
普通型、重型与出院患者三组的外周血淋巴细胞计数中位数分别为1.70(1.31，1.90)×109/L, 1.17(0.92，1.36)×109/L，2.04(1.74，2.40)×109/L；CRP中位数分别为2.70(0.80，8.70)mg/L, 43.35(23.90，97.50)mg/L，1.00(0.40，2.90)mg/L；SAA中位数分别为9.20(3.10，52.75)mg/L, 355.90(151.45，367.88)mg/L，3.30(1.70，6.00)mg/L；PCT的阳性率分别为8.16%，50.00%，5.26%。重型患者的淋巴细胞计数比其他两组显著降低，而CRP、SAA和PCT阳性率显著升高；出院患者比普通型和重型患者的淋巴细胞计数明显升高，而CRP、SAA显著降低；出院患者的PCT阳性率较重型明显降低但与普通型患者的PCT阳性率差异无统计学意义，见图1。
A：淋巴细胞计数，B：C反应蛋白，C：血清淀粉样蛋白A，D：降钙素普通型(moderate)，重型(severe)，出院(discharged)
A: lymphocyte count, B: C reactive protein (CRP), C: serum amyloid A protein (SAA), D: procalcitonin (PCT)
通过Logistic回归模型筛选出CRP与SAA升高是重型发生的危险因素，CRP的OR值为1.166(95%CI，1.073～1.267)，P＝0.000；SAA的OR值为1.016(95%CI，1.008～1.024)，P＝0.000。ROC曲线分析CRP的曲线下面积(AUC)为0.924(95%CI，0.840～0.972)，敏感度为82.14%，特异度为93.88%；SAA的AUC为0.915(95%CI，0.829～0.966)，敏感度为85.71%，特异度为87.76%，见图2。
Logistic回归分析结果显示，在评价患者出院的预后价值方面，SAA是独立的预后指标，其OR值为0.825(95%CI，0.693～0.983)，P＝0.031；而CRP、PCT和淋巴细胞计数的预后价值并不显著，CRP的OR值为0.778(95%CI，0.596～1.014)，P＝0.064；PCT的OR值为0.210(95%CI，0.015～2.859)，P＝0.241；淋巴细胞计数的OR值为1.362(95%CI，0.360-5.156)，P＝0.649。ROC曲线分析SAA的AUC为0.837(95%CI，0.681～0.936)，敏感度为100%，特异度为57.89%。
回顾性分析了2例患者从入院到出院不同时间点SAA、CRP和淋巴细胞计数的动态变化，由于PCT在部分时间点没有进行检测，故PCT没有纳入连续观察的指标，见图3。2例患者的基本情况如下：普通型患者A，女性，44岁。无发热、乏力、肌痛，主因咳嗽无痰6天，于2020年2月13日入院，查胸部CT左肺下叶背段、后、外基底段炎症，双肺少许微结节如条索影，咽拭子2019-nCoV核酸检测阳性。经积极治疗后，患者两次核酸阴性，胸部CT好转，于3月13号出院，出院后居家隔离，于3月26号复查病情稳定无反复。
重型患者B，男性，69岁。主因发热10 d，伴有畏寒、咳嗽。憋喘1 d，于2020年2月13日入院，咽拭子2019-nCoV核酸检测阳性，胸部CT提示双肺病变，符合病毒性肺炎表现。2月14日出现呼吸衰竭转入ICU，2月21日呼吸情况整体呈好转趋势，胸部CT显示磨玻璃影范围缩小，说明肺炎好转。2月25日转出ICU，初始患者乏力纳差，后血氧逐渐改善，监测胸部CT病变逐渐吸收，一般情况改善，连续两次痰和鼻拭子核酸检测阴性，于3月20号出院。
2019年末至今出现的2019-nCoV通过飞沫、接触、气溶胶等途径迅速在人与人之间广泛传播已造成全球大流行。该病毒潜伏期长、传染能力强、临床症状表现多样，以肺部病变表现为主。虽然绝大多数患者表现为轻型或普通型，预后较好，但仍有部分病例发病1周左右突然加重，进展为重型甚至危重型，且死亡率相对较高。有报道ICU住院的COVID-19重症肺炎患者28 d的死亡率高达61.5%[5]。在临床的诊疗过程中，实验室检查对于患者的确诊、监测患者的病情变化及评估治疗效果等具有非常重要的作用，连续更新的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》也强调了实验室检验指标的重要意义[4]，对具有预警、监测和预后价值的检验指标进行动态监测并结合肺部影像变化，有利于评估病情、及时调整治疗策略，避免病情持续恶化。
本研究回顾性分析了经核酸检测确诊并收治入院的77例COVID-19患者临床特征和实验室常见的炎症指标结果。普通型患者的中位年龄为39岁，重型患者的中位年龄为59.5岁；重型患者男性比例为67.9%，合并高血压的比例为46.4%。与钱志成等[6]报道的重型及危重型患者的平均年龄57.6岁，38%合并高血压的临床特征基本一致，说明老年男性合并高血压是重型的高危因素。普通型患者发热的比例为93.9%，咳嗽比例为71.5%，这与Guan[7]报道的1 099例患者发热比例87.9%，咳嗽比例为67.7%的数据基本一致。
急性病毒感染性疾病的非特异性表现之一是淋巴细胞减少，诊疗方案中指出发病早期外周血白细胞总数正常或减少，淋巴细胞计数减少；严重者外周血淋巴细胞计数进行性减少；武汉地区138例COVID-19患者中82.1%入院时表现为淋巴细胞减少[8]。Tan等[9]报道淋巴细胞百分比可用于判断COVID-19的轻重程度、疾病预后以及治疗反应。本研究发现出院患者比普通型和重型患者的淋巴细胞计数明显升高，是对该指标研究的有益补充。
CRP与SAA都属于急性时相反应蛋白，最新的《新型冠状病毒诊疗方案(试行第七版)》仅描述了多数COVID-19患者CRP水平升高，但未提及SAA的意义。SAA作为在炎症发生时被高度诱导的急性期蛋白，由被激活的巨噬细胞和纤维母细胞快速大量合成和释放进入血液中，在宿主防御中起着重要作用[10]。在感染的初期阶段，SAA升高比CRP更为常见，其敏感性优于CRP，临床上常联合检测CRP及SAA用于感染性疾病的诊断及鉴别[11]。本研究发现重型患者的CRP和SAA均显著高于普通型和出院患者，SAA和CRP都是重型发生的危险因素，二者的秩相关系数为0.886，但SAA是评价疾病进程和预后的更为敏感的指标。2例患者动态监测结果说明SAA各个时间点的变化与患者病情变化更加相符，升降幅度更为明显，更便于临床观察。
PCT是全身性细菌感染及脓毒症的诊断标志物，可以较好地评价患者感染严重程度以及抗感染的疗效。尽管多数轻型和普通型患者入院时检测PCT正常，但重症ICU患者容易继发感染[12]。本研究发现重型患者的PCT阳性率远高于普通型和出院患者，但普通型与出院患者的PCT阳性率没有差异，这可能与重型患者容易继发感染以及出院患者大部分为普通型有关。重型患者合并细菌性肺炎的比例为39.3%，合并细菌性肺炎的重型患者PCT阳性率明显升高。这提示在临床治疗过程中要重视COVID-19重型患者合并细菌性感染的可能性，及时采取干预措施，避免病情恶化。
综上所述，本文详细分析了77例COVID-19患者的临床特征，比较了淋巴细胞计数、CRP、SAA和PCT在普通型、重型和出院患者之间的差异，评价了各炎症指标的临床应用价值，发现SAA可作为监测COVID-19患者病情变化、评价预后的独立检验指标。
所有作者均声明不存在利益冲突
