新型冠状病毒(2019-nCoV或SARS-CoV-2)是由中国疾病预防控制中心于2019年12月首先从感染者气道上皮细胞中分离获得的一种病毒，是目前已知的第7种可以感染人的冠状病毒^[1]，其余6种分别是HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV和MERS-CoV。2019-nCoV主要通过呼吸道细胞受体血管紧张素转换酶(ACE2)进入人体^[2]，感染者可出现发热和咳嗽等症状，并可出现呼吸困难等严重表现，甚至急性呼吸窘迫综合征和脓毒症休克而导致死亡^[3,4]。截至2020年2月15日24时，我国31个省(自治区、直辖市)和新疆生产建设兵团均出现了感染病例，累计确诊病例57 416例(其中重症病例11 272例)，累计死亡病例1 665例^[5]。但是，目前国内外尚无针对新型冠状病毒肺炎(COVID-19)明确有效的抗病毒治疗药物。本文拟通过对近期国内外关于新型冠状病毒肺炎的抗病毒药物研究进展进行综述，为临床治疗提供科学的参考依据。

干扰素是机体免疫细胞产生的一种细胞因子，是机体受到病毒感染时，免疫细胞发生免疫应答反应而产生的一组结构类似、功能接近的低分子糖蛋白，具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节等重要作用。在病毒感染早期，干扰素一方面可以抑制病毒的扩散，另一方面通过激活免疫细胞，促进巨噬细胞吞噬抗原、增强NK细胞对病毒感染的杀伤作用^[6]。目前临床上干扰素已被广泛应用于慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、流感病毒、呼吸道合胞病毒等病毒感染性疾病的治疗^[7,8,9]。同时，在目前尚无明确有效抗病毒治疗药物的情况下，国家卫建委发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》(目前已更新至第五版)中首先推荐试用α-干扰素抗病毒治疗^[10]。2003年一项针对SARS冠状病毒感染患者的开放性研究显示，α-干扰素联合大剂量甲强龙，可以更快地改善患者的血氧饱和度和肺部炎症^[11]。也有研究表明，长效干扰素(PegIFN-α2a)对SARS和MERS感染的早期有病毒抑制作用，可以减少病毒引起的致细胞病变效应和降低细胞内的病毒滴度^[12]。但是，目前尚无干扰素针对COVID-19患者抗病毒治疗效果的研究报道。

利巴韦林是一种人工合成的核苷类广谱抗病毒药，对许多DNA和RNA病毒均有抑制作用，但其作用机制尚未明确。研究表明，常规剂量的利巴韦林在血液中的浓度无法抑制MERS冠状病毒，这就是利巴韦林在体外实验和动物实验有效而在临床上无效的主要原因^[13]。但是，加大剂量后可能会造成严重的不良反应。考虑到大剂量利巴韦林的安全性问题，经全国新型冠状病毒肺炎医疗救治专家组充分讨论后，《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第五版修正版)》将利巴韦林的使用剂量进行了调整^[10]。目前，临床上使用利巴韦林主要是与干扰素或其他抗病毒药物进行联合用药以减少利巴韦林的用量。一项关于PegIFN-α2a联合利巴韦林治疗重症MERS患者的回顾性队列研究中，共纳入44例患者，其中20例接受PegIFN-α2a联合利巴韦林治疗(治疗组)，24例未接受治疗(对照组)，结果提示PegIFN-α2a联合利巴韦林治疗可改善重症MERS患者的14天生存率，但未能提高患者的28天生存率^[14]。因此，利巴韦林单药或联合干扰素用于冠状病毒感染的治疗效果有限，且可能引起一定的副作用，临床应用时需谨慎。

洛匹那韦和利托那韦均为HIV蛋白酶抑制剂，洛匹那韦可以阻断HIV的Gag-Pol聚合蛋白分裂，使其产生未成熟的、无感染力的病毒颗粒。利托那韦可以抑制HIV天冬氨酰蛋白酶的活性，使该酶无法处理Gag-Pol聚合蛋白的前体，使HIV颗粒因而保持在未成熟的状态，从而减慢HIV在细胞中的蔓延，延缓疾病的进展。洛匹那韦单独服用的生物利用度差，利托那韦可以抑制肝脏对洛匹那韦的分解代谢，增加洛匹那韦的血药浓度，因此目前临床上抗HIV治疗主要是应用两者的联合制剂克力芝(洛匹那韦/利托那韦片)。由于2019-nCoV与HIV都属于RNA病毒，在病毒的复制和组装过程中可能使用一些相似的功能蛋白，因此克力芝用于COVID-19抗病毒治疗可能有效。研究表明，克力芝对COVID-19的治疗作用可能主要是由于利托那韦对冠状病毒内肽酶C30的抑制作用^[15]。Chu等^[16]在2003年治疗SARS患者时发现，相对于111名利巴韦林单药治疗的患者，41名使用克力芝和利巴韦林联合治疗的患者在症状出现后21天发生急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或死亡等不良事件的风险更低(2.4% vs 28.8%)。但是，临床上使用克力芝抗病毒治疗过程中，需要密切关注患者腹泻、恶心、呕吐和肝功能损害等不良反应^[10]。一项来自武汉市金银潭医院团队的研究显示，在99名2019-nCoV感染的患者中，有43名出现不同程度的转氨酶异常，其中1例表现为重度肝损害(谷丙转氨酶7 590 U/L，谷草转氨酶1 445 U/L)^[17]。尽管目前尚未清楚COVID-19患者的肝损伤是由病毒感染直接导致的，还是由药物的毒副作用引起的，作为临床医生在治疗新冠肺炎时应重点关注肝损伤问题，以免造成患者病情恶化。同时，洛匹那韦/利托那韦片应避免与那些经CYP3A4代谢的药物联合使用，以免药物相互作用造成严重和/或致命不良事件，如镇静催眠药(咪达唑仑、三唑仑等)、麦角碱衍生物(二氢麦角胺、麦角新碱等)、HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀等)等^[18]。

瑞德西韦是一种核苷类似物，为腺嘌呤C-核苷类似物前药，其对冠状病毒的抗病毒作用可能是通过病毒RdRp(RNA依赖的RNA聚合酶)和校对外核酸外切酶介导的^[19]，瑞德西韦会在人体内三磷酸化^[20]，作为病毒RdRp的底物加入病毒新合成的RNA链中，进而中断病毒基因组的合成。一项体外细胞学实验和动物模型实验研究中，证实了瑞德西韦对SARS-CoV和MERS-CoV均有抗病毒活性，预防性和早期使用瑞德西韦能明显降低MERS-CoV感染小鼠的肺组织病毒载量水平，还可以改善肺功能、缓解症状^[21]，且瑞德西韦在SARS-CoV感染的小鼠模型中具有预防和治疗作用^[19]。同时，一项关于埃博拉病毒感染治疗的随机对照试验结果显示，临床试验中共报告了29起严重不良事件，经警戒风险评估委员会审查后，有4起被认为可能与试验药物有关(其中对照组3起，瑞德西韦组1起)，且上述不良事件很难辨别是否与埃博拉疾病本身的潜在风险有关，提示瑞德西韦可能是安全的^[22]。最新体外研究实验结果表明，瑞德西韦可有效地抑制2019-nCoV^[23]。令人鼓舞的是，2020年1月31日美国报道了全球首例使用瑞德西韦药物治疗后病情好转的COVID-19患者^[20]。同时，在科技部、国家卫健委、国家药监局等多部门支持下，瑞德西韦已在我国FDA完成临床试验的注册审批工作，计划在武汉开展瑞德西韦治疗2010-nCoV感染临床研究，拟入组患者761例，首批COVID-19的重症患者已于2月6日开始接受瑞德西韦抗病毒治疗。但是，鉴于瑞德西韦目前尚缺乏足够的临床证据，其有效性和安全性有待进一步的临床验证。

阿比多尔是一种具有广谱抗病毒活性的非核苷类似物，对流感病毒、呼吸道合胞病毒、人鼻病毒、柯萨奇病毒、腺病毒和SARS-CoV等病毒均有抑制作用^[24]。研究表明，阿比多尔一方面通过干扰网格蛋白依赖性内吞作用^[25]，另一方面通过抑制病毒脂质囊膜与宿主细胞膜的融合^[26]，从而抑制病毒侵入宿主细胞。同时，阿比多尔还具有免疫调节作用，它可通过诱导机体产生内源性干扰素形成、增强巨噬细胞吞噬功能及诱导NK细胞活化等途径发挥间接抗病毒作用^[27,28,29]。体外细胞学实验结果显示阿比多尔对SARS-CoV和MERS-CoV均有显著的抑制作用^[30,31]。2019-nCoV与SARS-CoV和MERS-CoV均为β属冠状病毒，三者在结构上相似，因此理论上推测阿比多尔对2019-nCoV也可能有抑制作用。国家卫健委高级别专家组成员李兰娟院士表示，她带领的团队证实了阿比多尔能有效抑制2019-nCoV，体外细胞实验中显示阿比多尔在10～30 μmol/L的浓度下，与药物未处理的对照组比较，能有效抑制2019-nCoV达60倍，并且显著抑制病毒对细胞的病变效应。李兰娟院士还建议将阿比朵尔列入国家卫健委《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第六版)》。因此，阿比多尔在临床上用于新型冠状病毒肺炎的治疗值得期待。

综上所述，由于目前国内外尚无明确有效的抗病毒治疗办法，目前临床上治疗COVID-19主要是借鉴中东呼吸综合征(MERS)和严重急性呼吸综合征(SARS)的治疗经验。根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(第五版修正版)》的推荐意见^[10]，COVID-19患者可试用α-干扰素、洛匹那韦/利托那韦或联合利巴韦林抗病毒治疗，但其有效性和安全性有待进一步明确。值得期待的是，目前有数十项注册的2019-nCoV感染疾病相关药物临床试验，其中抗病毒药物主要有HIV蛋白酶抑制剂(洛匹那韦/利托那韦、达芦那韦/考比司)、RNA聚合酶抑制剂(瑞德西韦)、抗流感药物(阿比多尔、法匹拉韦)和抗疟药(磷酸氯喹、羟氯喹)等。从目前来看，上述大部分药物在体外实验、动物试验或临床个案报道中均表现出较强的抗病毒潜能，具有良好的应用前景。但是，上述药物用于临床治疗COVID-19时需要充分取得患者的知情同意，并与患者签署《超说明书用药知情同意书》或《药物临床试验知情同意书》等。