
β属人冠状病毒(human coronavirus, HCoV)包括HCoV-OC43、HCoV-HKU1、严重急性呼吸综合征冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus, SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus, MERS-CoV)和2019新型冠状病毒(2019 novel coronavirus, 2019-nCoV),其中SARS-CoV、MERS-CoV和2019-nCoV为高致病性HCoV,其跨种传播和流行对人类造成重大危害,对全球公共卫生及经济造成巨大损失,但相对于成人病例,儿童感染病例较少、临床表现较轻、预后较好,原因尚不清楚。本文对5种β属HCoV感染特点进行综述,比较儿童与成人病例的异同点并探讨其可能原因,以期为全面认识β属HCoV感染提供参考信息。
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2003年、2012年、2019年,人类先后遭遇了严重急性呼吸综合征冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus, SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(Middle East respiratory syndrome coronavirus, MERS-CoV)、2019新型冠状病毒(2019 novel coronavirus, 2019-nCoV)的侵害,并引发3次大规模公共卫生事件,而在这3次事件中有1个共同点,即主要是呼吸系统病变,且均是由冠状病毒(Coronavirus, CoV)引发的规模性感染,特别是最近1次的2019-nCoV感染,目前已造成全球大流行,成为全球公共卫生紧急事件,严重威胁人类生命健康。但相对于成人病例,儿童感染病例较少、临床表现较轻、预后较好,原因尚不清楚。以上所说的3种CoV和人冠状病毒(human coronavirus, HCoV)OC43(HCoV-OC43)、HCoV-HKU1同属于β属HCoV。本文对上述5种β属HCoV感染进行综述,从而了解β属HCoV感染的特征,通过比较儿童与成人病例的异同点并探讨可能原因,以期为全面认识β属HCoV提供参考信息。
CoV属于巢病毒目冠状病毒科冠状病毒亚科,这种正链单股RNA病毒没有节段,表面有一层包膜,直径一般在80~120 nm之间,基因组大小约为26~32 kb,是RNA病毒中目前已知最大的[1]。CoV基因组包含1个3′端的多聚腺苷酸尾和1个5′端的帽子结构,前者非翻译区含有复制和合成病毒RNA所需的核糖核酸结构,并编码4种主要的结构蛋白:位于病毒囊膜表面的膜蛋白(membrane protein, MP)、包膜蛋白(envelope protein, EP)、纤突蛋白(spike protein, SP)和位于病毒囊膜内侧的核蛋白(nucleoprotein, NP);后者包含前导序列以及含有RNA复制和转录所需的多个茎环结构的非翻译区[2]。CoV颗粒呈球形,棒状尖峰突起从其表面发出,所造成的外观类似花冠,CoV由此得名,包膜内是螺旋对称的核衣壳[2]。
CoV共分为4个属:α、β、γ和δ,能够引起人类感染的CoV均来自于α和β属[1],迄今为止总共发现7种,其中2种属于α属,即HCoV-229E、HCoV-NL63,另外5种属于β属,即HCoV-OC43、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV和2019-nCoV。不同HCoV的基因组存在差异,感染细胞的受体不同,引起的临床表现也存在较大差别(见表1)。在感染人的5种β属CoV中,SARS-CoV、MERS-CoV和2019-nCoV属于高致病性CoV,感染性强,所致病情严重,病死率高;而HCoV-OC43和HCoV-HKU1则为低致病性CoV,主要可引起普通型上、下呼吸道感染。

人冠状病毒的病原学特点
Pathogenic characteristics of human coronavirus
人冠状病毒的病原学特点
Pathogenic characteristics of human coronavirus
| 病毒 | 型别 | 基因组特点 | 受体 | 主要相关临床疾病 |
|---|---|---|---|---|
| HCoV-229E | αB | 27.2 kb | CD13 | 普通感冒 |
| HCoV-NL63 | αB | 27.5 kb,2个亚型,无HE基因 | ACE2 | 急性呼吸道感染、胃肠炎、热性惊厥等 |
| HCoV-OC43 | βA | 31.3 kb | N-乙酰神经氨酸 | 无症状感染、普通感冒 |
| SARS-CoV | βB | 29.7 kb | ACE2 | 肺炎、ARDS等 |
| HCoV-HKU1 | βA | 29.9 kb,3个亚型,GC含量最低(31%) | 9-O-乙酰唾液酸 | 急性呼吸道感染、肺炎、哮喘、热性惊厥等 |
| MERS-CoV | βC | 30.1 kb | CD26 | 无症状感染、肺炎、ARDS、肝衰竭、急性肾损伤等 |
| 2019-nCoV | β | 29.9 kb | ACE2 | 无症状感染、肺炎、ARDS、脓毒症休克等 |
注:ARDS,急性呼吸窘迫综合征;ACE2,血管紧张素转换酶2;HE,血凝素糖蛋白;CD13,氨基肽酶N;CD26,二肽基肽酶4
Notes: ARDS, Acute respiratory distress syndrome; ACE2, Angiotensin-converting enzyme 2; HE, Haemaglutinin-esterase; CD13, Aminopeptidase N (APN); CD26, Dipeptidyl peptidase 4 (DPP4)
HCoV-OC43是1967年由上呼吸道感染患者标本用人胚气管上皮细胞进行组织培养首次分离出来的[3]。自此,HCoV-OC43陆续在各国报道流行,目前国内外检出率0.05%~12.52%,由于检测方法、检测人群及地理环境等存在差异,不同国家和地区的检出率存在差别[4]。至今在世界范围内HCoV-OC43仍在广泛流行,高峰约每2~4年1次,呈周期性,传染性不高,所致疾病较轻,病死率较低,但在免疫低下的人群或者婴幼儿、老人中可以导致较严重的后果,甚至死亡。
HCoV-OC43潜伏期为2~5 d,病程可持续6~7 d,感染后可以无症状,有症状的一般也只引起上呼吸道的普通感冒,多以发热、头痛、咽痛、鼻塞、咳嗽、流涕等为主要表现,其中鼻塞较为突出,少数患者可有呕吐、腹泻[5]。除此之外也可以在婴儿、老年人或免疫缺陷患者中引起下呼吸道感染,如支气管炎、肺炎等,病情较为严重者甚至可以导致死亡。还可引起脑炎等神经系统相关疾病[6]。
与成人相比,儿童对HCoV-OC43较易感,尤其是婴幼儿及患有基础疾病的儿童[7]。主要表现为不适、头痛、咽痛、鼻炎、咳嗽等上呼吸道感染症状,可伴有发热、声音嘶哑、胸腹痛等[8]。也可引起患儿下呼吸道感染,尤其是婴幼儿,如肺炎、下支气管炎等,甚至造成胸腔积液、急性呼吸衰竭等较严重肺部及肺外并发症,甚至死亡[9]。还可引起婴幼儿胃肠炎等肠道疾病,及在患有重症联合免疫缺陷婴儿中引起脑炎[6]。偶可引起小儿哮喘突然发作[8]。
2002年11月我国广东省报告了原因不明的肺炎病例,现称为SARS-CoV感染性肺炎,2003年初,SARS病例数在我国大幅增加,各国也相继报道了感染病例,总共超过30个国家和地区出现病例报道[10]。至世界卫生组织(World Health Organization, WHO)2003年7月宣布其流行结束,全球病例数达8 437人,死亡813人,我国内地病例数为5 327人,死亡348人[11]。SARS在全球的病死率为10%左右,单就我国而言,不同年龄患者的病死率有较大差别,60岁以下约为13.2%,而60岁以上则较高,约为22.77%,是平均病死率的3.48倍[12]。
SARS潜伏期多为2~14 d,最长可达21 d,平均4 d左右。起病急,早期常见发热、咳嗽、畏寒、身体不适、头痛、肌肉疼痛等症状,少数患者可出现消化道症状,如呕吐、腹泻等,之后进一步发展可出现进行性呼吸困难和低氧血症,严重者可发展为急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS),因肺部损伤所致快速进展的呼吸衰竭是患者主要的死亡原因[13]。少部分患儿可发生急性肾功能不全。胸部影像学异常大多在早期即可观察到,多为网状或斑片状的单灶病变,病灶可在短时间内迅速增多,并累及单肺多叶或双肺。部分进展速度较快的患者可表现为大片状阴影。典型的实验室检查可见血小板、淋巴细胞减少及肝功能异常等表现。
与成人相比,儿童病例有2个显著特征:一是发病率低。截止2003年7月10日,北京确诊的2 521例临床病例中,儿童仅38例[14]。患儿一般有家庭患者密切接触史,基本没有托幼机构或学校内流行;二是临床表现较轻,预后较好,一般没有远期严重并发症,未见死亡病例报道[14]。急性起病,几乎所有患儿都出现发热,体温多高于38.5 ℃,平均持续6 d左右,伴干咳少痰[15]。稍大患儿可有与成人类似临床表现,如不适、肌痛、寒冷、肌强直等,可有腹泻;较小患儿则以咳嗽和流鼻涕为主要表现,一般无上述症状[16]。病情较重者可发生呼吸窘迫。胸部异常影像学表现出现大多晚于临床症状2~4 d,主要出现在单侧,表现为节段状或大片状致密影,或发生在肺内带,表现为网点状或斑点状模糊影,伴边缘模糊、肺纹理增多增粗,一般没有肺脓肿和胸膜改变[15]。实验室检查可见外周血白细胞多正常或减少,但淋巴细胞多降低,主要发生在发热开始的第3~7天。总的来说,年龄较小的患儿临床症状更轻且病程较短,恢复较快。
HCoV-HKU1是2005年Woo等从一例71岁肺炎患者鼻咽抽吸物中发现的[17],随后法国、澳大利亚等国也相继报道了感染病例,我国内地于2009年11月首次在内蒙古检测到[18]。HCoV-HKU1在世界范围流行,在人群中的检出率为0.3%~4.4%,明显低于其他呼吸道CoV,高峰期在晚秋、冬季[19],可能受气候影响,不同国家和地区检出率和高检出季节存在差异,我国主要是冬春季。多数患者感染后临床表现较轻,恢复较快,预后较好;儿童、老年人和有基础疾病的患者感染后病情可进一步加重,引发重症肺炎甚至死亡。
HCoV-HKU1潜伏期为2~5 d。主要引发人轻微的上呼吸道感染,以发烧、咳嗽、流涕、喘息等为主要表现,偶会引起胃肠道疾病,如呕吐、腹泻、胃肠炎等[20]。也可引起下呼吸道疾病,如支气管炎或肺炎等,主要与社区获得性肺炎有关,并且有研究认为其与神经系统疾病的发生有一定关系,可能是严重精神障碍患者的发病风险因素之一[21]。
与成人相比,儿童尤其是婴幼儿为主要易感人群,感染后可表现为上呼吸道或下呼吸道感染症状,以发热、咳嗽、喘鸣多见,严重的可发展为支气管炎、肺炎等[22]。有研究表明其能诱发幼儿急性哮喘发作,且与儿童热性惊厥、胃肠道疾病有关[20]。
中东呼吸综合征(Middle East respiratory syndrome, MERS)于2012年9月在沙特阿拉伯王国首次报道[23],继而蔓延至中东其他国家及欧洲等全球27个国家,截止2019年12月29日,全球共向WHO报告了2 494例实验室确诊病例和858例死亡病例,其中沙特阿拉伯王国确诊2 102例,死亡780例[24]。2015年5月29日,我国确诊了首例韩国输入病例。MERS病死率较高,约37%,在沙特阿拉伯王国甚至超过40%[25],老年人、免疫力较低或有基础疾病的患者病情较重,病程进展较快,预后较差。
MERS潜伏期为2~14 d,平均5~7 d。起病急,病情进展迅速,早期多以发热、头痛、肌痛、畏寒、乏力等症状为主要表现,之后可出现咳嗽、呼吸困难、胸痛等,还可出现消化道症状,如呕吐、腹痛、腹泻等,约占患者总数的1/3;多数重症病例可在1周内快速进展为重症肺炎,甚至发生ARDS及多脏器功能衰竭[26]。约半数MERS危重症患者会出现急性肾损伤,比严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome, SARS)比例更高[27]。胸部影像学表现以广泛磨玻璃样密度影为主,多发生在双侧胸膜下和基底部肺组织,相比之下,实变影相对少见,可见胸腔积液,一般没有空洞及纵隔淋巴结肿大。实验室检查可见血小板减少、淋巴细胞减少或增多,部分患者乳酸脱氢酶(LDH)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)及谷草转氨酶(AST)升高[26]。
相比于成人,儿童病例有2个显著特征:一是发病率低。在WHO 2014年报告的全球701例确诊患者中,儿科病例仅占2%(14例)[28]。患儿一般有家庭内患者密切接触史;二是症状较轻,病死率较低,预后较好:在2012年9月1日至2013年12月2日沙特阿拉伯王国卫生部向WHO报告的12名实验室确诊的儿科患者中,仅有3例有症状[29]。有症状的患儿多表现为轻度呼吸道症状,如发热、咳嗽等,少数可出现胃肠道症状,如腹泻、呕吐等,年幼或有基础疾病的儿童感染后可出现严重的呼吸困难,甚至出现呼吸衰竭、肾衰竭等多器官损害。影像学表现病变多为双侧,实验室检查可见白细胞、淋巴细胞、血小板减少等异常血常规,但发生率低于成人,部分患儿可见转氨酶升高[30]。
2019年12月我国湖北省武汉市出现原因不明肺炎病例,我国科学家经大量研究确定其病原体为1种新型CoV,即2019-nCoV[31]。由于疫情呈现全球传播,WHO于2020年1月31日将该疫情认定为国际关注的突发公共卫生事件,并于2月11日将2019-nCoV引发的疾病命名为COVID-19(Coronavirus disease 2019)。截止2020年7月22日24时,全球共向WHO报告确诊病例1 500多万例,约62万人死亡,病死率约4.16%[32];我国累计确诊人数83 729例,死亡4 634例,病死率约3.99%[33]。患者大多病情较轻,预后良好;老年人、肥胖或有基础疾病的患者则病情偏重、预后较差。聚集性发病和全球大流行是本次疫情的重要流行特征。
COVID-19潜伏期一般为1~14 d,平均3~7 d。起病缓慢,临床表现多以发热、干咳、乏力等多见,较少见的表现有头痛、咽痛、肌痛、鼻塞、流涕、胸闷等,严重者可快速进展,出现ARDS、代谢性酸中毒、脓毒性休克、出血凝血功能障碍等[34]。重型和危重型患者可无明显发热或低热,但多在7 d内出现低氧血症或呼吸困难[34]。感染初期影像学改变多以肺外带较为常见,主要表现为间质改变及多发小斑片影,进一步则可发展到双肺,出现多发磨玻璃影,严重者甚至会发生肺实变,部分患者可出现胸腔积液[35]。患者也可以仅有影像学表现而不出现临床症状。实验室检查可见白细胞正常或降低,淋巴细胞、血小板减少,多数患者血沉、C反应蛋白、D-二聚体升高,部分患者肌酶、肝酶、肌红蛋白升高。相比于轻型和普通型,低钾血症更易出现在重型及危重型患者中,除此之外,后者更易出现白细胞、ALT及AST升高[34]。
与成人相比,儿童病例有2个显著特征:一是发病率较低。截止2020年2月11日,中国疾病预防控制中心对确诊的72 314例病例进行分析,10岁以下儿童患者占比不到1%,家庭聚集性发病是儿童的主要感染方式[36];二是症状较轻、病程较短,1~2周内多可恢复,但有潜在基础疾病的患儿病情较严重[37]。Lu等[38]报道,从2020年1月28日至2月26日武汉儿童医院171例确诊的患儿中,无症状者约占15.8%(27例)[38];有症状的患儿以轻型和普通型为主,主要表现为发热、咳嗽等呼吸道症状,可有流涕、声嘶,部分患儿可出现恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状及乏力、肌痛等[39]。一般不会出现如烦躁不安、精神不佳、不思饮食、哭闹减少等全身性的中毒表现[40]。胸部影像学表现虽与成人相似但较成人为轻,典型表现为胸膜下磨玻璃样混浊,可发生在单侧或双侧,并伴有周围晕征,一般没有胸腔积液[41]。实验室检查淋巴细胞通常无变化,个别可见增高或下降,白细胞无异常或减少,部分严重者会有血小板减少及LDH、肝酶、肌酶、D-二聚体等升高[40]。
3种高致病性新型CoV在儿童引起较低发病率、较轻病症及较短病程的原因尚不清楚。理论上,1种新发病毒可以感染所有人群,可以如感染成人一样感染儿童。由于以上严重新型CoV均为动物来源,属于跨种属传播,儿童感染病例少的主要原因可能是儿童在生活及活动范围中暴露较少,因此感染的机率低;也可能是儿童病例因为症状轻微而未进行实验室检测,因而实验室确诊病例少[42]。此外,也可能与受体的表达水平有一定关系。有研究报道,人鼻咽部的2019-nCoV受体ACE2的表达水平与年龄有关,相对于成人,儿童ACE2表达水平相对较低[43],可能会导致病毒侵入途径受限。
儿童病例症状较轻考虑可能有以下原因:儿童期是呼吸道病毒(包括HCoV-OC43)和肠道病毒感染的高峰年龄,曾集中接种多种计划免疫的病毒疫苗,机体内存在多种高滴度免疫抗体,这可能对这些新型CoV感染具有一定交叉免疫和保护;其次,新型CoV的致病机制可能与机体的免疫系统成熟度有关,因为儿童免疫系统尚不成熟,不易产生强烈的免疫反应,特别是细胞免疫,所以症状较轻[42]。另外,儿童一般很少接触香烟,因为家长的重视也较少暴露于空气污染,呼吸道较为健康,很少有潜在疾病,且儿童病例多在直系亲属确诊后立即进行集中医学观察,因此能够及早发现并及时治疗,使得症状较轻,病情恢复较快[40]。以上所述只是推测,尚需进一步研究证实。
在目前感染人类的7种CoV中,β属的CoV占5种,包括HCoV-OC43、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV和2019-nCoV,而且包括了所有3种高致病性的新型CoV,即SARS-CoV、MERS-CoV和2019-nCoV。成人感染高致病性的新型CoV后病情较重、病死率较高,患者生命健康受到严重威胁;但与成人相比,儿童感染病例占比较小,病情较轻,预后较好,但其原因目前尚不清楚。探讨儿童感染新型CoV病例的特征不同于成人病例的可能原因,将有助于全面认识新型CoV,为新型CoV的防治提供新的思路。
所有作者均声明不存在利益冲突

























