新型冠状病毒肺炎疫情防控
应用oXiris血液净化减轻COVID-19重症患者细胞因子风暴的治疗效果观察
中华实验和临床病毒学杂志, 2021,35(3) : 335-340. DOI: 10.3760/cma.j.cn112866-20201102-00276
摘要
目的

探讨使用oXiris配套行血液净化治疗对新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease-2019,COVID-19)重症患者细胞因子风暴的治疗效果观察。

方法

以2020年2月至4月就诊于武汉某医院重症医学科(ICU)的7例COVID-19重症患者为研究对象,采用oXiris配套进行血液净化治疗,收集患者的一般资料,血液净化治疗的基本信息,血液净化治疗前、治疗后24 h、48 h、72 h的血常规、肝肾功及炎性标志物,了解其变化趋势。

结果

7例患者血液净化治疗次数为2.13±1.64次,血液净化时间66.31±48.73 h;因低体温中断治疗2次。经过治疗,患者白细胞介素6(IL-6)水平由治疗前(1342.20±1822.01)pg/ml下降至(202.69±276.24)pg/ml,其中4例下降90%以上,2例下降63%及77%;肿瘤坏死因子α(TNF-α)水平由治疗前(51.94±59.64)pg/ml下降至(18.93±9.84)pg/ml,4例患者的TNF-α下降28%~78%;患者超敏C反应蛋白(hs-CRP)由治疗前(147.81±100.54)mg/L降至治疗后(89.43±108.31)mg/L,其中4例下降63%~91%。

结论

oXiris血液净化治疗可有效降低COVID-19重症患者的炎性标志物;治疗中正确使用oXiris滤器,可延长滤器使用时间;治疗中密切观察记录压力监测数值及管路中有无血栓形成,同时要加强保暖,预防患者低体温的发生,应用超声监测凝血及静脉血栓,对预防肺栓塞发生起到了积极的作用。

引用本文: 夏莹, 马慧, 李香风, 等.  应用oXiris血液净化减轻COVID-19重症患者细胞因子风暴的治疗效果观察 [J] . 中华实验和临床病毒学杂志, 2021, 35(3) : 335-340. DOI: 10.3760/cma.j.cn112866-20201102-00276.
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COVID-19(coronavirus disease 2019)是指2019新型冠状病毒(2019-nCoV)感染引起的急性呼吸道传染性疾病,该病具有高传染性和致病性[1,2]。2019-nCoV感染可能导致先天性和适应性免疫系统的快速激活,造成细胞因子风暴和多器官功能障碍,是导致患者死亡的重要原因[3]。研究表明,约67%的重症患者因细胞因子风暴出现多器官功能障碍[4]。国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第五版)》[5]指出:对有高炎症反应的危重患者,有条件可以考虑使用体外血液净化技术。目前用于血液净化治疗的滤器中,oXiris配套是唯一一种可有效去除细胞因子和内毒素,同时提供连续肾脏替代疗法(continuous renal replacement therapy,CRRT)的滤器[6]。已有多项研究证实,在脓毒血症的治疗中,用oXiris配套行血液净化有良好的治疗效果[6,7,8,9]。2020年2月至4月,北京协和医院援鄂国家医疗队对7例危重型新冠肺炎患者使用oXiris配套行血液净化治疗,通过回顾性研究发现,oXiris配套行血液净化能有效降低炎性介质及细胞因子,阻断"细胞因子风暴",减轻炎症反应对机体的损伤,为患者治疗争取时间,现将相关情况报告如下:

1 材料与方法
1.1 研究对象

选取2020年2月至4月就诊于武汉某医院ICU的7例COVID-19确诊患者为研究对象。纳入标准:使用oXiris滤器行血液净化治疗;急性生理与慢性健康评分(acute physiology and chronic health evaluation,APACHEⅡ)≥21分。排除标准:停止或放弃治疗的患者、慢性器官衰竭(包括慢性肾功能不全的血液透析)、颅内出血或其他无法控制的出血性疾病、器官移植或血液恶性肿瘤患者、孕妇或哺乳期妇女,人类免疫缺陷病毒(HIV)阳性患者和疑似活动性肺结核患者。

1.2 方法

本研究为回顾性研究,无对照病例。7例患者均使用Prismaflex机器(瑞典金宝公司生产)行连续性血液净化治疗,采用oXiris配套(百特公司生产)。治疗模式:6例患者采用连续性静脉-静脉血液滤过(continuous venovenous hemofiltration, CVVH)模式,引血速度80 ml/min,血流速度为150-200 ml/min;1例患者采用CVVH联合人工膜肺清除二氧化碳,血流速度为300 ml/min。7例患者均采用前稀释+后稀释,治疗剂量前稀释1 500 ml/h,后稀释500 ml/h,超滤量根据患者的出入量制定。治疗通路:均建立临时留置导管通路。置换液:均采用碳酸盐浓度为35 mmol/L的成品置换液。抗凝方式:2例患者使用肝素抗凝,每2 h监测活化凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT),APTT维持在50~70 s;1例患者使用ACD-A抗凝,监测滤器后血清Ca2+浓度维持0.2~0.4 mmol/L,在静脉回血端补充10%葡萄糖酸钙,维持体内钙浓度1.1~1.3 mmol/L;1例患者使用低分子肝素抗凝;1例联合ECMO治疗的患者应用肝素抗凝,血液净化治疗无需额外抗凝;其余2例无抗凝。血液净化过程中每24 h更换一次滤器,若患者出现血栓影响治疗及时更换滤器。

1.3 观察指标

收集7例患者行oXiris血液净化治疗的一般资料,包括患者行oXiris血液净化治疗次数,治疗累计时间,治疗中是否应用抗凝剂及其类型,是否中断治疗及中断原因,患者治疗前、后的体温。同时,收集患者血液净化治疗前、治疗后24 h、48 h、72 h的血常规,肝肾功及炎性标志物,并查看其变化趋势。根据相关研究[10]及临床工作实际情况,收集的血常规指标包含白细胞计数(white blood cell count,WBC)、淋巴细胞计数(lymphocyte count,LYM#);肝肾功指标包含血清白蛋白(albumin,ALB);肌酐(creatinine,CR)炎性标志物包括白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF-α)、超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)。IL-6、TNF-α为化学发光法测定,hs-CRP为免疫层析法测定。

1.4 统计学方法

采用SPSS22.0软件进行数据处理,连续变量用均数±标准差描述,计数资料用百分比描述。

2 结果
2.1 患者资料

本研究共纳入7例患者为研究对象。其中男性5例、女性2例;平均年龄61.8±6.06岁。既往史:高血压病史5例,糖尿病病史2例。入ICU时平均APACHE Ⅱ评分23.86±2.90分。7例患者均接受气管插管辅助呼吸,均实施了俯卧位通气治疗。在抗感染、免疫治疗的基础上,入ICU后1~7 d使用oXiris滤器行血液净化治疗,其中1例患者同步行体外膜肺氧合(ECMO)治疗,1例患者联合人工膜肺清除二氧化碳。(表1)

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表1

患者一般资料及治疗情况

Tab.1

General condition of patients

表1

患者一般资料及治疗情况

Tab.1

General condition of patients

患者资料及治疗 病例1病例2病例3病例4病例5病例6病例7
性别 
年龄(岁) 65566557745759
既往史 高血压高血压高血压高血压高血压
糖尿病
肺占位糖尿病
手术外伤史 右肺占位切除胆囊切除术
APACHEП评分 30222421242125
诊断方式 胸部CT核酸胸部CT胸部CT胸部CT核酸胸部CT胸部CT
药物抗生素亚胺培南西司他丁0.5 g Q4美罗培南1g Q8美罗培南1 g Q8万古霉素1 g Q12头孢哌酮钠舒巴坦3 g Q12美罗培南1g Q8替加环素50 mg Q12硫酸多粘菌素B75wu Q12美罗培南1 g Q8
美罗培南1 g Q8万古霉素1 g Q12
米卡芬净钠150 mg Qd 
糖皮质激素氢化可的松琥珀酸钠0.1 g Qd甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg Bid甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg Q12甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg Q12甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg Qd
免疫球蛋白30 g Qd35 g Qd30 g Qd20 g Qd30 g Qd30 g Qd20 g Qd
呼吸机 
俯卧位 
ECMO V-V
2.2 血液净化治疗情况

7例患者接受oXiris配套血液净化治疗的患者,其中血液净化治疗次数为2.13±1.64次,血液净化时间累计18~133 h,平均66.31±48.73 h。期间,因滤器堵塞中断治疗1次;因低体温中断治疗2次。治疗前7例患者的基础体温为36.3±0.3 ℃,最低体温为36.0 ℃,最高体温为37.3 ℃;治疗后患者体温为36.0±0.4 ℃,最低体温为35.9 ℃,最高体温为37.0 ℃。

2.3 炎性标志物变化趋势

接受oXiris滤器血液净化治疗的7例患者,IL-6水平由治疗前(1 342.20±1 822.01)pg/ml下降至(202.69±276.24)pg/ml,其中其中6例(85.7%)下降63%~99%,1例患者IL-6水平有升高趋势;TNF-α水平由治疗前(51.94±59.64)pg/ml下降至(18.93±9.84)pg/ml,4例(57.1%)患者的TNF-α下降28%-78%,1例患者的TNF-α未见明显变化,2例患的TNF-α呈现上升趋势。患者hs-CRP由治疗前(147.81±100.54)mg/L降至治疗后(89.43±108.31)mg/L,4例(57.1%)患者的hs-CRP下降63%~91%,3例患者的hs-CRP水平逐渐上升。患者炎性标志物变化趋势见图1

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图1
7例患者治疗前后炎性标志物变化
Fig.1
Changes in inflammatory markers before and after treatment
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图1
7例患者治疗前后炎性标志物变化
Fig.1
Changes in inflammatory markers before and after treatment
2.4 患者血常规相关指标

接受oXiris滤器血液净化治疗的7例患者LYM#由(0.63±0.69)×109/L上升至(0.95±0.25)×109/L,1例患者经治疗后WBC由0.76×109/L升至10.4×109/L,1例患者由18.98×109/L降至16.34×109/L, 1例由29.25×109/L升至39.19×109/L,其余4例无明显变化,具体情况见图2

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图2
7例患者治疗前后血常规相关指标变化
Fig.2
Changes of blood routine measurements before and after treatment
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图2
7例患者治疗前后血常规相关指标变化
Fig.2
Changes of blood routine measurements before and after treatment
2.5 患者肝肾功相关指标

患者治疗后ALB低于治疗前,且均明显低于正常值,治疗前ALB(30.43±4.09)g/L,治疗后ALB(28.8±4.40)g/L,见图3

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图3
7例患者治疗前后肝肾功相关指标变化
Fig.3
Changes of related measurements of liver and kidney function before and after treatment
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图3
7例患者治疗前后肝肾功相关指标变化
Fig.3
Changes of related measurements of liver and kidney function before and after treatment
3 讨论

新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第五版)[5]中提出对有高炎症反应的危重患者,有条件可以考虑使用体外血液净化技术。既往研究表明使用oXiris血液净化治疗可有效改善血流动力学指标,降低乳酸水平与感染指标,改善器官功能,在脓毒症、脓毒性休克患者中具有良好效果[11,12]。oXiris滤器包括三层,第一层是由丙烯晴和甲氧基磺酸盐组成的聚丙烯晴共聚物,磺酸盐的负电荷有助于吸附细胞因子;第二层由带正电荷的聚乙烯亚胺组成,可吸附内毒素;第三层经过预先肝素化,具有抗血栓形成的功能[13]。本研究结果显示,接受oXiris血液净化治疗的6例患者IL-6水平在治疗初期均下降,说明使用oXiris滤器可显著降低COVID-19危重患者的炎性标志物水平,与Shao[14]等和Padala[11]等的研究结果相似。同时,Ma[15]等的报道也证实3例COVID-19危重患者在接受血浆置换和oXiris治疗后,炎症标志物明显下降。本研究中1例患者的IL-6水平上升,可能与以下因素有关:①患者oXiris血液净化治疗开始时间较晚。对于上述患者如果较早开始使用oXiris血液净化治疗,炎性因子水平可能会有所不同;②与病情进展相关,这例患者病情极其危重,在治疗期间发生过室颤并行电除颤。

淋巴细胞作为重要的免疫细胞,在免疫反应中起核心作用,病毒感染性疾病患者的淋巴细胞计数多增加,然而新冠肺炎重症患者的淋巴细胞计数却明显降低。已有研究[10]报道认为,外周血淋巴细胞计数降低已成为重型、危重型新冠肺炎的临床预警指标之一。2019-nCoV感染引起病毒性脓毒症,细胞因子风暴使淋巴细胞大量消耗,患者的淋巴细胞计数显著降低,产生免疫抑制。本研究结果显示,接受oXiris配套进行血液净化治疗的7例患者LYM#由(0.63±0.69)上升至(0.95±0.25),7例患者LYM#均上升,说明oXiris配套对2019-nCoV感染引起病毒性脓毒症有一定帮助,与Ma[15]等的研究结果相似。

白蛋白是人体血浆胶体成分之一,在维系血浆胶体渗透压中其主要作用。低蛋白血症指血清总蛋白低于60 g/L或白蛋白低于35 g/L,可见于多种疾病,并影响疾病的预后[16]。本研究7例患者血清白蛋白均低于正常值,原因尚不明确,可能与病毒感染后白蛋白分解代谢增加(如发热、应激)、合成减少或摄入不足、分布异常等有关,血液净化会额外消耗血清白蛋白,造成白蛋白进一步下降。在血液滤过患者中更需要关注血清白蛋白水平,及时补充白蛋白。

oXiris滤器作为一种新型可吸附炎性因子的血液净化滤器,与其它滤器在操作上存在差异。首先,为延长oXiris滤器的使用时间,在开始血液净化治疗前的管路预充时,oXiris滤器及管路必须使用肝素化的冲洗液进行首次预充,预充完成后,再使用500 ml非肝素化盐溶液进行二次预充,防止大量肝素进入患者体内。

本研究中7例COVID-19患者在治疗前、后的D-dimer水平均超过标准值,说明此类患者在产生静脉血栓的可能性较高。要关注患者有无深静脉血栓的形成,目前,深静脉血栓诊断的金标准为静脉造影[17],由于疾病的特殊性,难以在COVID-19患者中应用。重症超声具有无创、便捷、床旁可重复性等优点,可在血栓监测方面发挥巨大作用[18,19]。有研究表明,护士应用超声检查联合间断加压试验,对血栓诊断的敏感度为84.4%,特异度为97.0%,诊断价值为94.8%[20]。本研究中,护士应用超声每日观察导管在血管内走向,可观测到其在血管内的最大长度,置管部位是否受压,血管壁是否扭曲,静脉血流状态,静脉瓣活动情况,血管内膜或导管壁回声是否规整呈线(条)状,是否有血栓形成及血栓形成部位、大小、形态、血流通过情况。7例患者均未发生肺栓塞,2例患者发现导管内栓塞后及时更换管路。

有研究表明,重症患者在进行CRRT时,即使将置换液加温至37 ℃仍可出现体温下降[21,22]。临床上一般将中心体温34-36 ℃,称为轻度低体温。低体温会导致多种并发症的发生,严重影响凝血功能,增加感染发生的风险,甚至可危及患者生命。COVID-19患者病情危重,血流动力学不稳定,患者的治疗时间长,因疾病因素、环境温度低等导致低体温发生的几率增高。本研究中,在接受oXiris血液净化治疗的7例患者中,2例出现了低体温。为预防患者在治疗过程中出现低体温,采取以下措施为患者保暖。(1)使用恒温箱将置换液和透析液预热至40 ℃;(2)予患者盖棉被后外铺电热毯加温(电热毯不直接触患者皮肤避免过热引起烫伤),外层可加盖厚被单;(3)使具有血液管路加热仪器对回输管路进行加热,根据患者体温调节加热温度。

oXiris血液净化治疗可有效降低COVID-19患者的炎性标志物,升高患者LYM#,减轻炎症反应对机体的损伤,为治疗争取时间。治疗护理此类患者需多学科团队合作;掌握正确的使用方法,延长滤器使用时间;治疗中密切观察记录压力监测数值及管路中有无血栓形成,同时要加强保暖,预防患者低体温的发生,应用超声监测凝血及静脉血栓,对预防肺栓塞发生起到了积极的作用[23,24,25,26]。本研究证实oXiris血液净化治疗对COVID-19患者有益,并为《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第八版)》[27]中提出:"血液净化系统包括血浆置换、吸附、灌流、血液/血浆滤过等,能清除炎症因子,阻断"细胞因子风暴",从而减轻炎症反应对机体的损伤,可用于重型、危重型患者细胞因子风暴早中期的救治"提供理论支持,为今后开展此项治疗技术治疗提供可参考的依据。

利益冲突
声明

所有作者均声明不存在利益冲突

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