免疫检查点抑制剂(ICPIs)已成功应用于多种恶性肿瘤的治疗，但在应用的过程中也会发生免疫相关不良反应(irAEs)。皮肤不良反应为常见的irAEs，病变较轻者主要表现为斑丘疹、苔藓样皮炎、大疱性类天疱疮、白癜风、银屑病和硬皮病；病情较重甚至危及生命的皮肤不良反应包括史提芬强生症候群和中毒性表皮坏死松解症；其他包括药疹伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状、Sweet′s综合征、秃头症、Grover′s病和副肿瘤综合征等。本文将对ICPIs治疗相关皮肤不良反应诊治进行综述。
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免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICPIs)能特异性结合T细胞表面抑制性受体CTLA-4和PD-1及PDL-1，解除这些受体对T细胞活化的抑制作用，从而增强T细胞抗肿瘤作用。目前ICPIs已成功应用于多种恶性肿瘤的治疗，如黑色素瘤[1,2]、非小细胞肺癌[3,4,5]、肾细胞癌[6,7]、前列腺癌[8]、尿路上皮癌[9]和经典型霍奇金淋巴瘤[10]等。但在应用过程中也会发生相应的免疫相关不良反应(immune-related adverse events，irAEs)，这是因为ICPIs打破了T细胞激活过程的平衡，导致某些器官或组织内免疫反应异常增强，从而损害正常器官或组织。研究显示抗CTLA-4抗体导致的irAEs相对比较严重，而抗PD-1抗体相对较轻[11]。IrAEs大部分为轻微病变但也可危及生命，需早期诊断及治疗以避免后遗症产生[12]。Weber等[12]对抗CTLA-4抗体ipilimumab治疗325例肿瘤患者的irAEs进行汇总分析，结果显示irAEs总体发生率为72.3%，3、4级irAEs发生率为25.2%，主要集中在胃肠道(12%)、肝脏(7%)、皮肤(3%)和内分泌系统(3%)。irAEs的最早发生时间存在规律，皮肤不良反应常发生在疗后2～3周，胃肠道和肝脏损害发生治疗后6—7周，内分泌相关irAEs出现在疗后平均9周。
皮肤不良反应为常见的irAEs，病变较轻者主要表现为斑丘疹、苔藓样皮炎、大疱性类天疱疮、白癜风、银屑病和硬皮病；病情较重甚至危及生命的皮肤不良反应主要包括史提芬强生症候群(stevens-johnson syndrome，SJS)和中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis，TEN)；其他包括药疹伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状(drug reactionwith eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)、Sweet′s综合征、秃头症、Grover′s病和副肿瘤综合征等。Minkis等[13]对抗CTLA-4抗体ipilimumab治疗的760例肿瘤患者的皮疹发生率进行Meta分析，结果显示皮疹总发生率为24.3%，严重皮疹发生率为2.4%。研究报道抗CTLA-4抗体和抗PD-1抗体联合用药治疗52例肿瘤患者，约70%患者出现皮疹或/和瘙痒，其中4%患者为3、4级[14]。
抗CTLA-4抗体ipilimumab治疗恶性肿瘤2～4周内可出现轻度至中度斑丘疹可伴有瘙痒，这种斑丘疹可以对症治疗，无需减少药量或停药[15]。斑丘疹为免疫治疗引起的最常见的皮疹，约占总皮疹发生的47%～68%。
抗PD-1抗体(pembrolizumab，2 mg/kg或nivolumab，3 mg/kg)治疗恶性肿瘤后平均42天可出现苔藓样皮炎，病变多发生在四肢和躯干[16]。临床可表现为脓疱、丘疹和斑块。病灶活检显示密集的带状淋巴细胞浸润、角化过度、颗粒层和棘层增厚、锯齿形网脊状和角化不良，可伴有明显的表皮增生；也可表现为角化不全、海绵层水肿、皮肤附属器/血管周围炎症和嗜酸性粒细胞。使用类固醇激素后皮损可得到改善。
抗PD-1抗体pembrolizumab (2 mg/kg，3周)或nivolumab (3 mg/kg，2周)和抗PDL-1抗体Durvalumab (1 mg/kg，2周)治疗转移性黑色素瘤或肺腺癌后可出现大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid，BP)[17,18,19]。临床初期可表现为瘙痒和红斑疹，后期可发展为许多大疱伴渗出，糜烂和出血痂以及荨麻疹性丘疹和斑块；或出现大量粉红色斑块并散在有小斑块、囊泡、大疱和圆形糜烂损伤。病灶主要位于手、胳膊、大腿、臀部和腰背部等，未累及黏膜。血清学检查示BP180抗体水平可升高，皮肤活检组织病理学显示上皮下大疱形成伴有嗜酸性粒细胞为主的炎症细胞浸润，尤其存在于间隙及血管周围或表现为嗜酸性海绵水肿和混合型炎症细胞浸润伴有嗜酸性粒细胞。直接免疫荧光染色显示基底膜区染色呈线性，以补体C3为主。间接免疫荧光显示表皮真皮交界处的线性IgG和补体C3。口服强的松(1 mg/kg)和倍氯他索(0.05%)或局部类固醇可有效治疗。
抗PD-1抗体nivolumab (3 mg/kg，2周)或抗CTLA-4抗体ipilimumab治疗恶性肿瘤会出现皮肤色素沉着减少现象，产生白癜风[12,20,21,22,23]。临床可表现为椭圆形脱色斑点和斑块。可分布于胸背部、两前臂，上臂和下肢近端，两鬓，颈部和内眦。伍德灯检查可明确色素减退。一般无症状，常需避光并密切观察和常规皮肤护理。
抗PD-1抗体(nivolumab或pembrolizumab)或抗PDL-1抗体(atezolizumab)治疗黑色素瘤或肺癌可引发银屑病[24,25,26,27,28]。临床可表现为新发斑块状银屑病或原银屑病情加重，可同时出现点滴状银屑病、掌跖银屑病或脓疱性掌跖银屑病。可采用局部或系统性类固醇激素、维生素A酸和光线疗法等。治疗后多数得到控制，部分可恶化。研究指出银屑病病史可加快抗PD-1抗体导致的银屑病的发生。
抗PD-1抗体pembrolizumab (2 mg/kg，3周)治疗转移性黑色素瘤后可出现硬皮病[29]，可并发肌无力。临床可表现为前臂、腕部、手指、下肢、足和面部可出现干燥和皮肤增厚变硬或出现手足僵硬，不能抓住物体和行走。病理检查可表现为轻度血管周淋巴细胞炎症和真皮深层硬化，轻度真皮纤维化和硬化并伴有小淋巴细胞浸润。羟氯喹和强的松(1 mg/kg)或免疫球蛋白(每日0.4 mg/kg，5 d/月)和麦考酚酸酯(1000 mg，2次/d)治疗后皮肤病变可好转，肢端僵硬症状可明显改善。
严重甚至致命的皮肤不良反应发生率较低，需及时诊断及治疗。如SJS或TEN，在抗CTLA-4抗体ipilimumab治疗恶性肿瘤中的发生率<1%，一旦出现需要紧急治疗并且永久终止ipilimumab的应用[30]。SJS和TEN的前驱症状主要包括发热、浑身疼痛等，需仔细询问过去2～3个月内的用药史，可采用别嘌呤醇、磺胺类药物、青霉素、抗惊厥药(如苯妥英钠和拉莫三嗪)和非甾体类抗炎药治疗[31]。
抗PD-1抗体pembrolizumab治疗晚期黑色素瘤可引发SJS[32]。临床可表现为普通非特异性斑丘疹伴局部表皮脱落，主要累及躯干，可出现黏膜和生殖器溃疡。组织病理显示角质细胞凋亡，皮下淋巴细胞浸润和表皮分离。组织病理学检查显示交界处及病灶处皮下有CD8＋T细胞浸润及其杀死的角质细胞。免疫组化分析显示浸润的T细胞为CD8＋T细胞且表达PD-1，同时在T细胞浸润部位的皮肤角质细胞表达有PDL-1。局部激素治疗后病灶可发展为持久性多形性扁平红斑丘疹(扁平状苔藓)。
转移性黑色素瘤经抗PD-1抗体nivolumab (3 mg/kg，2周)治疗后可出现TEN[33,34]。临床可表现为广泛性大疱性斑丘疹伴有局域性皮肤剥离，累及四肢及躯干伴有全身中毒症状或皮肤痛、迟缓性大疱、脱皮、口腔黏膜脱落及视力模糊等。组织病理学显示界面性皮炎，交界处T淋巴细胞浸润和角质细胞凋亡以及表皮坏死伴少量T淋巴细胞浸润。免疫组化显示少量散在的淋巴细胞PDL-1染色阳性，表皮极少表达，主要集中在基底部角质形成细胞和黑色素瘤细胞。严重者可出现手掌、胳膊和下肢出现融合性红斑(占体表面积90%)，接近10%体表面积出现脱皮或尼氏征阳性，包括两脚底全层皮肤脱落，下肢水泡和大疱形成。组织病理检查显示局部全层上皮坏死和皮肤断裂。英夫利昔单抗(5 mg/kg)和强的松(1 mg/kg)治疗48 h无效后可改用免疫球蛋白(每日1 mg/kg)静脉注射治疗。患者可因皮肤感染而严重脱皮，感染性休克和多器官衰竭导致死亡。
Ipilimumab (10 mg/kg，3周)单药治疗或联合放疗(6 Gy分3次)治疗转移性恶性黑色素瘤后可出现DRESS[35,36]。临床可表现为发热、弥散性斑丘疹后可迅速发展为红皮病(又称剥脱性皮炎)或出现疲劳，厌食、轻度腹泻和3级皮疹等。血液学检查显示嗜酸性粒细胞明显升高，后期可发展为肾功能不全，肌酐清除率下降明显，血肌酐明显升高。肾脏超声显示肾脏肿大，经皮肾活检显示严重间质性炎症伴水肿，肾小球毛细血管壁多核细胞浸润。口服强的松(1 mg/kg)后肾功能、皮疹及嗜酸性粒细胞增多症可逐渐恢复正常。
抗CTLA-4抗体ipilimumab (3 mg/kg)治疗转移性黑色素瘤两疗程后出现急性发热性嗜中性皮病[37]。临床可表现为呼吸困难、寒战和持续发热，神志改变，两手掌及手内外侧皮肤出现红斑、水肿斑块。血液学检查显示外周白细胞增多，中性粒细胞计数升高，未发现感染迹象。肾功能检查显示少尿和肾衰竭。杜冷丁、类固醇、苯海拉明和对乙酰氨基酚治疗后呼吸困难、寒战和持续发热等症状可好转。广谱抗生素治疗无效。甲强龙(1 mg/kg)治疗后体温可恢复正常，皮肤损害症状缓解，意识混乱及肾功能不全得到改善。
抗CTLA-4抗体，抗PD-1抗体或抗PDL-1抗体治疗恶性肿瘤后可出现秃头症(斑秃或广泛型)，可并发指甲营养不良[38]。局部使用倍氯他索、口服生物素、病灶内氟羟氢化泼尼松等治疗或停止免疫治疗后可好转。患者新生头发为白色。
抗CTLA-4抗体ipilimumab (3 mg/kg，3周)治疗恶性肿瘤可引起Grover′s病[39,40]。临床可表现为躯干及四肢近端出现丘疹性角化病并伴有瘙痒或出现丘疹水泡性皮疹。躯干皮疹活检显示棘层松解和角化不良。免疫组化研究显示CD3(＋) T细胞和CD4(＋) T细胞多于CD8(＋) T细胞。散在细胞核表达RORgT (Th17转录因子)和T-β(Th1转录因子)，大多数的炎性细胞核和角质细胞核高表达Gata-3(Th2细胞转录因子)。此外散在的细胞核也表达FoxP3(Tregs细胞转录因子)。甲强龙(静脉使用40 mg治疗1个月后改为20 mg，未局部使用)治疗后瘙痒症状可得到明显改善，但皮疹可仍存在。如果ipilimumab停用后改用抗PD-1抗体，皮疹可无明显变化，若重新使用ipilimumab后可诱发皮疹恶化。局部类固醇激素和口服抗组胺药治疗后症状可轻微缓解。
抗PD-1抗体pembrolizumab或nivolumab (1 mg/kg，2周)和抗CTLA-4抗体ipilimumab (3 mg/kg，2周)联合治疗后会引起副肿瘤综合征[41,42]。临床可表现为躯干和左大腿出现皮疹，背部和前额出现渗透性斑块；手指端开始出现轻微红斑，感觉异常和疼痛；指尖可见青灰色红斑；严重者出现指甲下坏死。间接免疫荧光显示皮疹出现前无抗内皮抗体产生，出疹后产生大量抗内皮抗体。停药后可给予口服止痛剂和静脉强的松500 mg治疗，治疗无效者可死于多器官衰竭。
光化性角化病、基底细胞癌、日光性着色班、湿疹、囊肿、毛囊炎、创伤、色素减退性痣、毛发角化病、感染(癣/带状疱疹/蜂窝织炎)、皮赘、原发性黑色素瘤、酒渣鼻、皮肤转移性黑色素瘤、血管瘤、新痣、网状青斑、脂溢性角化病、不明确的腹部皮疹、鳞状细胞癌、急性广泛性脓疱疹、日光性着色斑[43]。
