探讨临床试验项目在医疗机构签署合同各环节的耗时情况及其影响因素，为进一步优化临床试验管理流程、提高合同签署效率提供依据。
回顾性分析2018年1月1日至2021年12月31日在北京协和医院签署临床试验合同的所有项目的审查记录资料，比较签署合同前各环节的耗时和合同审核次数，采用多重线性回归分析法分析不同因素对合同签署耗时的影响。
研究共纳入2018—2021年签署合同的临床试验761项，签署合同耗时平均127.0天，其中机构审查合同耗时10.5天，申办者审查合同耗时99.0天。4年期间签署合同总耗时整体呈下降趋势，由2018年154.0天缩短至2021年104.0天。临床试验的期别、申办者类型、合同审批次数和不同流程是影响合同签署时长的主要因素(P<0.05)。
临床试验机构可通过优化合同审批流程、提供合同模版和有针对性的项目服务、加强宣传和信息化建设等措施提高合同审核和签署效率。
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临床试验合同是约定申办者、医疗机构和主要研究者等参与者的职责、权力和利益的法律文书，是在临床试验实施过程中保障受试者、申办方和主要研究者各方权益的基础[1]。《药物临床试验质量管理规范》中明确要求，临床试验实施前，申办者应与试验参与方签订合同[2]。但临床试验合同的签署经常被认为是开展临床试验限速环节[3,4,5,6,7]。
2017年10月中共中央办公厅和国务院办公厅联合印发了《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》[8]，要求改革临床试验管理，出台了多个配套政策激励医疗机构优化管理模式、提高运行效率，为医药研发提供服务保障[9,10]，而临床试验合同签署效率通常作为评价医疗机构服务效率的重要考核指标。《"十四五"国家临床专科能力建设规划》[11]也明确指出要以提高卫生健康供给质量和服务水平为核心，构建优质高效的医疗卫生服务体系，为人民群众的健康提供坚实保障。此外，申办者评估和选择临床试验医疗机构时也会考虑其合同签署效率。因此医疗机构加快临床试验合同签署速度迫在眉睫。
本研究通过收集北京协和医院2018—2021年期间所有临床试验项目的基本情况和合同签署耗时，探讨影响合同签署进度的可能因素，为优化流程和提高临床试验合同签署效率提供更多更科学的途径。
资料来源于北京协和医院2018—2021年间签署合同的以注册为目的的761个临床试验项目审查资料。通过临床试验信息管理系统收集项目基本情况、立项日期、伦理批准日期及合同签署日期的信息，通过项目的审查记录资料收集机构合同审查耗时和合同审核次数。
根据北京协和医院临床试验审批流程和要求，分析临床试验合同签署各环节耗时，结合临床试验项目的基本情况和合同审核次数，探索可能影响合同签署速度的因素。
医院临床试验合同签署需经立项、伦理审查、合同审查和盖章等流程，2018—2021年间进行过3次流程和要求的调整(表1)。
2018—2021年临床试验合同签署流程和要求变化情况
2018—2021年临床试验合同签署流程和要求变化情况
| 政策 | 时间范围 | 流程和要求变化 |
|---|---|---|
| 原政策 | 2019年前 | 获得伦理批准后递交合同审核(图1) |
| 政策1 | 2019年1月—2020年2月 | 试行合同伦理同步审查 |
| 政策2 | 2020年2月至今 | 1.伦理、合同和人遗审查同步进行，取消获得遗传办批件才可签署合同的要求2.合同由纸版改为邮件审核 |
| 政策3 | 2021年3月至今 | 机构发布合同模板，要求申办者根据模板拟定合同；如无法根据合同模板拟定，但申办者/CRO公司在两年内与机构的其他项目签署合同，申办者应根据既往签订的合同修改；如以上两种都无法满足，申办者需参考医院的《签署合同须知》和《主合同审核要点》拟定合同 |
本研究整理761个项目的合同审核次数和机构审核合同耗时和2018年立项项目的伦理获批耗时，收集项目立项日期、合同签署日期以计算各环节时长，计算方式见表2。
2018—2021年临床试验合同各环节耗时计算方法
2018—2021年临床试验合同各环节耗时计算方法
| 环节 | 计算方法(天) | 备注和说明 |
|---|---|---|
| 立项耗时 | 1天 | 受理材料当天立项 |
| 合同签署耗时 | 合同签署日期—立项日期 | |
| 机构审核合同耗时 | 机构出具审查意见日期—受理合同日期 | |
| 申办者审核合同耗时 | 2018年立项：合同签署耗时—伦理获批耗时—机构审核合同耗时2019年立项：合同签署耗时—机构审核合同耗时 | 调整流程，计算方式改变 |
| 机构合同盖章耗时 | 1天 | 符合盖章要求现场盖章 |
注：*本研究中所有耗时均根据自然日计算
收集可能影响合同签署速度的变量，包括期别、项目类别、申办者类型、是否涉及人类遗传资源管理、是否有SMO公司、是否有CRO公司、参与方式、是否为国际多中心项目、合同审批次数和不同政策。
应用SPSS 26.0统计软件对数据进行统一处理，符合正态分布的计量资料以
± s表示，多组间比较采用单因素方差分析；不符合正态分布的计量资料以中位数M(P25, P75)表示，多组间比较采用Kruskal－Wallis检验。采用多重线性回归分析进行影响因素分析，以P<0.05为差异有统计学意义。
2018—2021年，医院签署合同的临床试验项目共761项，除2020年受疫情影响外，临床试验项目数量逐年增多，由2018年的179项增加至2021年的225项。其中，药物临床试验564项，医疗器械71项，体外诊断试剂126项；I或II期临床试验占比31.93%，III期及以上的占比41.52%；中资企业占比最多，占35.48%；外资企业占34.30%，中外合资企业占17.21%，港澳台企业占13.01%。创新药占比由2018年的36.92%上升至2021年的71.43%，国际多中心项目占比由16.20%上升至23.56%，涉及人类遗传资源管理的项目占比由69.27%上升至84.89%，牵头项目占比由34.64%上升至48.44%(表3)。
2018—2021年临床试验项目基本情况
2018—2021年临床试验项目基本情况
| 项目 | 例数 | 百分比(%) | 2018年 | 2019年 | 2020年 | 2021年 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 例数 | 百分比(%) | 例数 | 百分比(%) | 例数 | 百分比(%) | 例数 | 百分比(%) | |||
| 项目类别 | ||||||||||
| 药物 | 564 | 74.11 | 130 | 72.63 | 138 | 71.13 | 121 | 74.23 | 175 | 77.78 |
| 医疗器械 | 71 | 9.33 | 20 | 11.17 | 19 | 9.79 | 18 | 11.04 | 14 | 6.22 |
| 体外诊断试剂 | 126 | 16.56 | 29 | 16.20 | 37 | 19.07 | 24 | 14.72 | 36 | 16.00 |
| 期别 | ||||||||||
| I | 116 | 15.24 | 27 | 15.08 | 32 | 16.49 | 24 | 14.72 | 33 | 14.67 |
| II | 127 | 16.69 | 23 | 12.85 | 34 | 17.53 | 25 | 15.34 | 45 | 20.00 |
| III | 302 | 39.68 | 77 | 43.02 | 69 | 35.57 | 67 | 41.10 | 89 | 39.56 |
| IV | 14 | 1.84 | 3 | 1.68 | 1 | 0.52 | 3 | 1.84 | 7 | 3.11 |
| 其他 | 202 | 26.54 | 49 | 27.37 | 58 | 29.90 | 44 | 26.99 | 51 | 22.67 |
| 申办者类别 | ||||||||||
| 中资 | 270 | 35.48 | 75 | 41.90 | 84 | 43.30 | 52 | 31.90 | 59 | 26.22 |
| 外商合资 | 9 | 1.18 | 2 | 1.12 | 5 | 2.58 | 1 | 0.61 | 1 | 0.44 |
| 外商独资 | 252 | 33.11 | 70 | 39.11 | 44 | 22.68 | 58 | 35.58 | 80 | 35.56 |
| 中外合资 | 131 | 17.21 | 25 | 13.97 | 37 | 19.07 | 21 | 12.88 | 48 | 21.33 |
| 港澳台 | 99 | 13.01 | 7 | 3.91 | 24 | 12.37 | 31 | 19.02 | 37 | 16.44 |
| 创新药 | 350 | 45.99 | 48 | 26.82 | 98 | 50.52 | 79 | 48.47 | 125 | 55.56 |
| 国际多中心 | 141 | 18.53 | 29 | 16.20 | 15 | 7.73 | 44 | 26.99 | 53 | 23.56 |
| 牵头(含独家) | 327 | 42.97 | 62 | 34.64 | 89 | 45.88 | 68 | 41.72 | 109 | 48.44 |
| 涉及人类遗传资源管理 | 551 | 72.40 | 124 | 69.27 | 123 | 63.40 | 113 | 69.33 | 191 | 84.89 |
医院签署合同耗时平均127.0天，除2020年受疫情影响外，整体呈下降趋势，由2018年154.0天下降至2021年104.0天，缩短50.0天。其中机构审核合同耗时10.5天，申办者审核合同耗时99.0天，合同审核平均2.8次(表4)。
2018—2021年合同签署耗时(天)和审核次数比较
2018—2021年合同签署耗时(天)和审核次数比较
| 变量 | 总例数(n＝761) | 2018年(n＝179) | 2019年(n＝194) | 2020年(n＝163) | 2021年(n＝225) | F值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 合同签署耗时 | 127.0 (86.0，192.0) | 154.0 (102.0，223.0) | 126.0 (91.0，191.3) | 154.0 (102.0，214.0) | 104.0 (70.5，151.0) | 44.79 | <0.001 |
| 机构审核合同耗时 | 10.5 (7.0，16.0) | 8.0 (5.0，11.0) | 15.0 (11.0，20.0) | 16.0 (13.0，21.0) | 7.0 (5.0，10.3) | 254.73 | <0.001 |
| 申办者审核合同耗时 | 99.0 (62.0，156.0) | 78.0 (39.0，142.0) | 94.5 (66.0，145.3) | 137.0 (86.0，203.0) | 96.5 (62.0，143.1) | 41.16 | <0.001 |
| 合同审核次数 | 2.8±0.8 | 2.9±0.9 | 3.0±0.9 | 2.7±0.7 | 2.6±0.7 | 10.74 | <0.001 |
注：耗时以M(P25，P75)表示，合同审核次数以
±s表示
不同的期别、项目类别、申办者类型、是否涉及人类遗传资源管理、是否有SMO公司、是否有CRO公司、参与方式、是否为国际多中心项目、合同审批次数和不同政策的合同签署耗时差异有统计学意义(P<0.05)(表5)。
影响临床试验合同签署耗时单因素分析
影响临床试验合同签署耗时单因素分析
| 类别 | 项目数 | 合同签署耗时(天) | F值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 期别 | ||||
| I期 | 116 | 115.5(77.3，162.5) | 77.65 | <0.001 |
| II期 | 127 | 137.0(94.0，179.0) | ||
| III期 | 302 | 156.5(107.8，240.3) | ||
| IV期 | 14 | 210.0(137.8，260.0) | ||
| 其他 | 202 | 99.0(71.0，148.3) | ||
| 类别 | ||||
| 药物 | 564 | 143.5(97.0，205.8) | 66.33 | <0.001 |
| 医疗器械 | 71 | 132.0(91.0，187.0) | ||
| 体外诊断试剂 | 126 | 84.5(63.0，120.0) | ||
| 创新药 | ||||
| 否 | 411 | 126.0(83.0，198.0) | 0.37 | 0.541 |
| 是 | 350 | 131.0(92.5，187.0) | ||
| 申办者类型 | ||||
| 中外合资 | 131 | 123.0(89.0，180.0) | 74.96 | 0.000 |
| 中资 | 270 | 109.0(76.0，162.0) | ||
| 外资 | 9 | 178.0(94.0，324.0) | ||
| 外商独资 | 252 | 164.5(116.0，254.0) | ||
| 港澳台 | 99 | 107.0(76.0，161.0) | ||
| 是否涉及人类遗传资源 | ||||
| 否 | 210 | 106.0(73.8，156.3) | 35.74 | <0.001 |
| 是 | 551 | 142.0(94.0，208.0) | ||
| 是否有SMO公司 | ||||
| 否 | 226 | 104.0(70.0，158.3) | 44.48 | <0.001 |
| 是 | 535 | 144.0(98.0，207.0) | ||
| 是否有CRO公司 | ||||
| 否 | 392 | 120.5(84.0，180.0) | 6.19 | 0.013 |
| 是 | 369 | 139.0(89.0，206.0) | ||
| 参加方式 | ||||
| 独家 | 70 | 99.0(71.0，174.8) | 9.99 | 0.007 |
| 组长 | 257 | 120.0(84.0，187.0) | ||
| 参加 | 434 | 137.5(91.0，204.0) | ||
| 是否为国际多中心项目 | ||||
| 否 | 620 | 118.5(81.0，178.0) | 50.70 | <0.001 |
| 是 | 141 | 176.0(125.0，263.0) | ||
| 合同审核次数 | ||||
| 1 | 21 | 69.0(31.0，98.0) | 128.12 | <0.001 |
| 2 | 222 | 103.0(71.0，152.0) | ||
| 3 | 410 | 131.0(92.0，193.0) | ||
| 4 | 86 | 188.0(134.3，249.5) | ||
| 5 | 16 | 248.0(204.0，339.8) | ||
| 6 | 5 | 495.0(317.5，804.0) | ||
| 7 | 1 | 226.0 | ||
| 政策 | ||||
| 原政策 | 246 | 166.5(111.0，240.8) | 65.52 | <0.001 |
| 政策1 | 140 | 109.5(82.3，148.5) | ||
| 政策2 | 177 | 150.0(91.5，207.0) | ||
| 政策2+3 | 198 | 109.0(72.8，151.0) |
注：临床试验总耗时以M(P25, P75)表示
选择单因素分析中P<0.05的变量为多元线性回归分析的自变量，以合同签署耗时为因变量。研究结果发现，期别、申办者类型、合同审批次数和不同流程影响总时长(表6)。
影响临床试验合同签署耗时多因素分析
影响临床试验合同签署耗时多因素分析
| 类别 | 回归系数 | 标准化回归系数 | t值 | P值 | 95%CI值 | 容差值 | VIF值 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 期别 | |||||||
| III期(参照) | |||||||
| I期 | －27.84 | －0.09 | －1.99 | 0.047 | －55.28~－0.41 | 0.51 | 1.97 |
| 申办方类型 | |||||||
| 中资(参照) | |||||||
| 外商独资 | 34.33 | 0.14 | 3.00 | 0.003 | 11.88~56.78 | 0.39 | 2.56 |
| 合同审批次数 | |||||||
| 3(参照) | |||||||
| 1 | －58.46 | －0.08 | －2.52 | 0.012 | －104.04~－12.87 | 0.89 | 1.13 |
| 2 | －19.11 | －0.08 | －2.18 | 0.029 | －36.29~－1.94 | 0.81 | 1.24 |
| 4 | 56.66 | 0.16 | 4.66 | <0.001 | 32.79~80.53 | 0.87 | 1.16 |
| 5 | 71.90 | 0.09 | 2.73 | 0.006 | 20.23~123.56 | 0.90 | 1.11 |
| 6 | 339.98 | 0.24 | 7.56 | <0.001 | 251.63~428.32 | 0.97 | 1.03 |
| 政策 | |||||||
| 原政策(参照) | |||||||
| 政策1 | －49.92 | －0.17 | －4.65 | <0.001 | －70.99~－28.86 | 0.74 | 1.350 |
| 政策1+2+3 | －51.74 | －0.20 | －5.14 | <0.001 | －71.49~－32.00 | 0.66 | 1.521 |
立项、伦理委员会审批、人类遗传资源申报审批、合同签署方审查修改合同、合同盖章等时长共同决定了医疗机构临床试验合同签署的进度。尽管近年来我国临床试验服务审查效率逐步提高[12]，医疗机构对合同的审批速度和盖章时长仍被以为可能是制约临床试验启动效率的主要因素[3,4,5,6,7]，然而少有研究分析合同签署各环节的具体耗时。而本研究结果显示北京协和医院临床药理研究中心在合同审核和盖章环节共耗时11.5天，远远小于申办者耗时99天。总结原因可能与以下4方面有关，一是由于医院机构和伦理共享项目管理资料，有效提高了立项、进展跟踪以及各方配合的效率[13]。二是机构办作为临床试验合同审查的主体部门制定合同审核SOP[14]，安排专人根据SOP在5个工作日内完成合同审核，如无特殊情况不由医院的法务、财务和审计人员进行二次审核。三是机构办作为医院授权的主管部门直接对临床试验合同进行盖章，无需医院多部门审批，申请当天即可现场完成盖章，有效提高了合同签署效率。
医院I期的临床试验占比约为15.2%，研究结果显示其合同签署耗时明显低于其他项目，分析原因主要是医院I期临床试验通常由临床药理研究中心I期临床专业组承担，有专人负责预算的制定和合同的初审，提供合同模板。外商独资的临床试验在医院约占33.1%，其合同签署耗时明显高于其他项目，分析原因主要是外资企业对合同模版或条款的修改有严格的权限要求，且修改的流程和时间较长，谈判难度高于内企申办者[6]。
合同签署耗时随着合同审核次数增加而延长，而合同的审核次数其实主要取决于申办者是否了解机构对合同的要求和修改意见，包括合同条款、费用、格式及要求等。2021年医院加强了对合同模板的规范，还对外公示了机构对主合同的审核要点，列出常见问题的条款，合同审核次数和签署耗时显著下降，较2020年好，由2.7次减少为2.6次，耗时由154天减少至104天。此外，机构不同的政策也显著影响合同签署耗时。临床试验项目获得伦理批准通常需要1~2个月[7,8,9]，伦理和合同审查并行后可以减少伦理耗时的影响，2019年医院合同签署耗时由2018年的154天减少至126天，缩短近28天。但研究结果也显示，申办者合同审核耗时增加16.5天，机构审核合同耗时增加7天，分析原因主要包括3点：一是耗时计算方式的改变(表2)，2018年在进行伦理审批时申办者同步准备合同的时长并未纳入申办者耗时；二是2019年临床试验项目数量增加至194项，工作量增多影响机构合同审查速度；三是机构虽然会及时在网站更新流程并开展培训，但立项和合同通常由不同的CRA负责，仍有很多申办者未及时获知流程优化，并未及时准备合同。
在本次研究结果中没有显示可以提高合同签署效率，分析原因主要包括3点，一是申办者未及时获知流程优化，仍在获得遗传办批件后对合同进行盖章。二是人类遗传资源的审批院内流程通常只需要6~8天[11]，而人类遗传资源管理从递交至审核通常需要2~3个月[9]，占比较小，而自2021年医院合同盖章时不要求提供人遗批件，因此立项和人遗审查同步进行对合同签署速度的影响可能较小。三是2020年受疫情影响，极大弱化了新流程带来的正向影响。
临床试验机构应强化机构办对临床试验合同审核和盖章的责任，要求机构办制定合同审核和盖章的SOP并执行。只有在超出SOP范围时，临床试验合同才需由医院法务、财务和审计部门进行二次审核。除了审核内容外，SOP中还应规定审核时限。在合同符合盖章要求后，授权机构办对临床试验合同进行盖章，不再需要医院多部门审批。同时机构办应优化合同签署流程，如立项后伦理、合同和人遗并行审核，机构应在法规允许的范围内减少其他环节对临床试验合同签署耗时的影响。
为了保证申办者及时获知流程和要求的更新，试验机构应保证临床试验流程公开透明[9]，同时应通过多种渠道主动输出信息，如对外发布临床试验合同审核和盖章的流程、时限、要求和联系人及联系方式；公示机构审核合同的重点关注的内容和不能接受的条款，便于申办者准备合同；在申办者填报的医院临床试验管理系统里及时提醒待处理事项和后续流程[15]；建立公众号推送流程更新的信息和温馨提示[16]；加强对研究者的培训，提醒研究者在接洽项目时告知申办者后续流程；安排专人纵向统筹跟进临床试验项目进度并进行提醒。
试验机构提供单一的合同模板只能便利部分申办者，对不能使用合同模板的申办者应提供针对性的服务以减轻双方的审查工作量和审查流程。试验机构可以与合作频率较高的申办者签订框架合同约定合同的主要条款，在后续的项目协议中仅涉及变化条款和合同经费[13]。目前医院已与6家申办者签订了框架合同，鉴于法务关注的主要条款双方均在框架合同中达成一致，申办者项目组层面可以节省公司内部繁琐的审批时间。如申办者无法申请签署框架合同或项目合作的频率较低，双方可根据既往签订的合同制定定制的合同模板即可，目前医院要求如申办者或CRO公司在两年内与机构签署合同则需要根据既往签订的合同修改，避免双方对同样的条款反复沟通，有效提高了合同签署速度。笔者建议如试验机构和申办者合作较多，双方应有专人对接合同要求[7,8,9]等，合理整合资源，避免多线沟通，加快合同签署的速度，促进项目顺利开展。
传统的纸质版文件审核缺乏对抗重大突发公共卫生事件风险的能力，同时还会影响双方的工作效率[9]。邮件审核合同可以解决此问题，但可能存在一定的信息安全风险[17]，笔者建议临床试验机构应使用专业的信息系统管理合同审核流程，制定经费模块[18]，既高效又安全，医院的临床试验预算和余额通过临床试验管理系统控制。
申办者作为提供合同签署效率的受益方，应加强与机构的沟通和合作，要求同一临床试验机构的CRA信息共享，避免重复对接，保证各环节衔接顺畅。同时申办者还需提高内部管理效率，避免公司内部层层审核，且信息沟通不畅，特别是选择第三方服务机构时，应简化合同审核和签署流程，缩短自身耗时。
需要说明的是，本研究是根据立项时间计算不同政策下各环节的耗时，但部分项目申办者实际并未及时执行最新政策，因此可能弱化了政策对签署耗时的影响，同时没有对申办者耗时差异较大的原因进行更深入的研究，后续笔者会对不同政策的影响进行更加深入的分析，包括针对不同申办者提供针对性服务的效果评价，为提高临床试验合同签署效率提供数据支撑。
所有作者均声明不存在利益冲突
