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长期以来，基于单胺假说研发的抗抑郁药是抑郁症的主要治疗手段之一。自20世纪50年代异丙烟肼与丙米嗪分别获FDA批准治疗抑郁症以来，抗抑郁药的研发已在单胺假说基础上取得了长足的进步。然而，目前的抗抑郁药治疗仍存在一些问题不能满足治疗需求，如起效延迟、针对认知症状疗效有限、存在性功能的不良反应等[1]。针对抗抑郁药治疗中存在的这些问题，研究者们对一些新型5-HT再摄取抑制剂进行了研发，在保留经典抗抑郁作用机制的同时，增添针对多种5-HT受体亚型的效应，以阻断生理性负反馈及促进下游神经递质释放，进而在一定程度上克服现有抗抑郁药的部分局限性，其代表药物为曲唑酮、维拉唑酮及伏硫西汀等[2]。我们将围绕新型5-HT再摄取抑制剂的多受体效应变迁展开进行介绍。
单胺类神经递质主要包括5-HT、NE、DA等[3]。1965年，美国精神病学家Schildkraut在American Journal of Psychiatry上发表的题为"心境障碍的儿茶酚胺假说"一文中指出，中枢神经系统单胺能神经递质功能低下可导致抑郁，而增强单胺能神经递质功能则有助于抑郁症状的恢复。这一观点巩固了调节，尤其是升高突触间隙单胺递质水平在抗抑郁药研发中的核心地位。
5-HT转运体（serotonin transporter，SERT）位于突触前膜，可迅速与突触间隙的5-HT分子结合，并以主动耗能的形式将5-HT转运回突触前神经元。上述效应可保证神经传递过程中有足够的5-HT被再利用，并防止其被代谢降解[4]。除内源性底物及钠离子外，一些外源性分子也可通过SERT的基本位点及异构位点与之结合，并抑制转运体对5-HT的再摄取，升高突触间隙5-HT水平[4]。基于单胺假说，可阻断SERT的药物理论上具有抗抑郁效应。1951年，TCAs问世[5]。TCAs可同时阻断SERT及NE转运体，拥有良好的抗抑郁疗效[4]。然而，此类药物与其他受体及门控通道的亲和力较强，致使其耐受性和安全性并不理想[6]。此后，虽有多种机制类似、结构经过改良的抗抑郁药陆续上市，但SSRIs以其疗效显著、安全系数高，成为抑郁症治疗指南推荐的一线抗抑郁药[1]。在SSRIs中，艾司西酞普兰具有独特的"双作用机制"，其为西酞普兰的单一S-对映体[7]，除了结合SERT的基本位点外，同时与异构位点具有较强的结合力，导致SERT的构象发生改变，加强药物在基本位点的结合，提高了抑制5-HT再摄取的能力[8]。鉴于该药对SERT的高度选择性，艾司西酞普兰被称为"典型的SSRI"[4]。
SSRIs抗抑郁疗效明确，且安全性及耐受性总体良好[1,6,9,10]。但此类药物仍存在诸多局限性，导致很多患者难以充分从此类药物的治疗中获益。
抗抑郁药所引发的神经化学改变与实际抗抑郁疗效的产生时间差异较大，即抗抑郁药起效延迟[11]，对抑郁障碍的治疗构成困扰。抑郁治疗早期，短时间内给予SSRIs，阻断SERT，位于胞体树突区5-HT水平升高，但轴突末端升高的并不多。继续给予SSRIs，突触前5-HT1A受体（胞体-树突自身受体）脱敏，5-HT神经元脱抑制，大量5-HT从轴突大量释放[4]，即SSRIs起效所需时间可能取决于5-HT1A自受体脱敏所需时间[12]。
抑郁症患者的主客观认知症状与功能损害独立相关[13]，有效改善认知症状是患者治疗的客观需求。然而，以抑制单胺类递质再摄取为主要作用机制的抗抑郁药对抑郁症认知症状的疗效尚不能令人满意。有研究显示，经过8周治疗，艾司西酞普兰、舍曲林及文拉法辛均未能明显改善抑郁症患者的注意、反应抑制、词语记忆、认知加工速度等多个维度的认知功能，对已获临床治愈的患者同样如此[14]。
使用SSRIs强效阻断SERT时，5-HT水平急剧升高，刺激椎管及中脑皮质中心的5-HT受体，引发性功能障碍[4]。SSRIs导致性功能障碍的比例高达50%~70%，且不同药物之间差异较小[15]；SSRIs类药物如氟西汀、帕罗西汀、舍曲林及艾司西酞普兰导致性功能障碍的风险显著高于NE及DA再摄取抑制剂安非他酮[16]。此外，一些患者即使停用5-HT再摄取抑制剂后，性功能障碍仍持续存在，即SSRIs治疗后性功能障碍[17]。
随着神经科学的不断发展，单胺假说得到了补充修正，5-HT受体亚型在抑郁症中所扮演的角色日益突出，如针对突触间隙5-HT水平的负反馈调节机制，以及对下游众多神经递质释放的调节效应[4]。以这些受体亚型为靶点而研发的新药，或有助于克服现有抗抑郁药的部分局限性。
2003年人类基因组计划完成后，一般认为5-HT受体系统包括5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6、5-HT7七大家族[22]。根据受体类型分类，5-HT3受体家族属于配体门控离子通道型受体，其他属于代谢型受体[4]；根据受体功能分类，5-HT1A、5-HT5（还可能包括突触后5-HT1B）受体家族属于抑制性受体，其他家族属于兴奋性受体[23]。5-HT与上述受体亚型的亲和力也存在差异，如与5-HT1A受体的亲和力是5-HT2A受体的2~6倍[23]。
多种5-HT受体亚型参与了突触间隙5-HT水平的负反馈调节，如位于5-HT能神经元胞体及树突的5-HT1A受体，突触前5-HT1B及5-HT1D自受体，以及中缝核GABA神经元的5-HT7受体[24]。例如，急性阻断SERT导致突触间隙5-HT水平升高后，5-HT1A受体被激活，可通过一系列级联进程抑制5-HT释放；长期给药后，5-HT1A受体脱敏，对5-HT释放的抑制逐渐解除，突触间隙5-HT水平进一步升高，有助于快速升高5-HT水平，缩短起效所需时间[11,12,24]。突触前5-HT1B及5-HT1D自受体则可在相对较长的时程内负反馈调节5-HT水平，激动5-HT7受体则可促进抑制性神经递质GABA的释放，进而抑制5-HT的释放[24]。作为配体门控离子通道受体，突触后5-HT3受体位于5-HT神经元、GABA能神经元、皮质锥体神经元所组成的反馈通路中[4]。该通路中的5-HT3受体与5-HT结合后，可激活下游的抑制性GABA能神经元，导致GABA释放增加，进而对皮质锥体神经元产生抑制效应，降低其对中缝核5-HT释放的刺激作用，最终抑制5-HT的释放[24]。拮抗或部分拮抗5-HT1B、5-HT1D、5-HT7、5-HT3受体有助于阻断负反馈进程，提升突触间隙5-HT水平。
新型抗抑郁药的研发目标，正在从单纯阻断SERT及抑制单胺再摄取，逐渐转向以5-HT受体为靶点、具有多重转运体/受体作用机制的抗抑郁药。目前，临床中已有某些抗抑郁药在阻断5-HT再摄取的基础上同时具有多种5-HT受体亚型效应，进而表现出不同的药理特性及优势。
为5-HT2受体拮抗剂和再摄取抑制剂（SARIs），对5-HT2A受体的拮抗效应强于SERT阻断效应[4]。拮抗5-HT2A受体可增加5-HT1A受体激动后的基因表达效应，增强5-HT1A受体对皮质锥体神经元谷氨酸释放的抑制性作用，以及增强5-HT1A受体的NE和DA脱抑制作用；同时拮抗5-HT2c受体，有助于增强NE和DA的脱抑制释放[4]。其净效应为改善脑内3种主要单胺类递质的神经传递过程，减轻不同脑区所介导的各种抑郁症状。此外，曲唑酮导致的性功能障碍发生率较低[28]。然而，曲唑酮在低剂量时无法达到对SERT的有效抑制，中高剂量下镇静等不良反应发生率较高[4]，因此未被推荐作为抑郁症的一线治疗药物。
可通过双重作用机制升高细胞外5-HT的生物利用度，即阻断5-HT再摄取及部分激动突触前5-HT1A受体[29]，被称为"5-HT受体部分激动剂和再摄取抑制剂"（SPARI）。既往研究显示，在SSRIs/SNRIs的基础上联用5-HT1A受体部分激动剂（如丁螺环酮等）可带来获益。SSRIs联用丁螺环酮时的SERT与5-HT1A受体占有率分别为80%及10%~20%，使用维拉唑酮时的SERT与5-HT1A受体占有率约为50%，提示维拉唑酮阻断SERT及部分激动5-HT1A受体的效应并非单纯的叠加[4]。SPARI的作用机制有助于5-HT1A受体快速下调，理论上可加快抗抑郁药起效速度，部分激动5-HT1A受体的下游效应包括增加DA释放，进而降低性功能的不良反应发生率。这一优势已在安慰剂对照研究中得到验证，但仍缺乏与SSRIs比较研究的证据。
可阻断SERT，同时直接拮抗5-HT3、5-HT7及5-HT1D受体，部分激动5-HT1B受体，激动5-HT1A受体[27,30,31,32]。伏硫西汀有助于阻断针对5-HT水平的多重生理性负反馈，加快起效速度，同时也为其改善认知、降低性功能障碍发生率等优势提供可能的机制基础[26,33]。多项PET研究显示，伏硫西汀剂量为5 mg/d时，SERT的占有率约为50%，10 mg/d时为53%~65%，20 mg/d时不低于80%[31,34]。传统SSRIs通常需要约80%的SERT占有率方能发挥抗抑郁疗效，伏硫西汀仅需50%[35]，提示5-HT受体调节效应在伏硫西汀的抗抑郁效应中所发挥的作用。纳入11项随机双盲安慰剂对照研究的荟萃分析显示，5~20 mg/d伏硫西汀的抗抑郁疗效显著优于安慰剂，且呈现量效关系[36]。伏硫西汀对伴焦虑症状[37]、基线抑郁程度严重[38]、既往SSRIs/SNRIs单药治疗效果不佳[39]及老年患者[40]均具有抗抑郁疗效。伏硫西汀组在数字符号替换测验及加州大学圣地亚哥分校基于任务的生活能力测验简版中的表现优于安慰剂组，提示其改善抑郁症患者认知功能的效应[41]。伏硫西汀的安全性及耐受性总体良好，发生率高于5%且至少2倍于安慰剂的不良事件仅为恶心和呕吐[33]，而性功能障碍相关不良事件的发生率与安慰剂组相当[33]。对于使用SSRIs后出现性功能障碍的患者，换用伏硫西汀后性功能可得到改善[42]。
抑郁症社会经济负担较重的主要原因，首先是抑郁症终身患病率较高，尤其常见于20~60岁的成年职业人群；其次，该病常呈慢性迁延性，复发率较高；第三，传统抗抑郁药存在较多的局限性，未能满足治疗的需求[25]。新型5-HT再摄取抑制剂不仅可通过阻断SERT对5-HT的再摄取升高中枢神经系统5-HT水平，同时也可调节多种5-HT受体，发挥更为全面的药理效应，进而区别于现有的5-HT再摄取抑制剂。鉴于上市时间尚短，维拉唑酮、伏硫西汀等药物是否真正代表了抗抑郁药在起效速度、总体疗效、复发预防等方面的进步，仍有待进一步验证；然而，其研发过程已经为我们开启了新的思路，尤其是通过5-HT受体效应抑制自身负反馈调节，打破疾病背景下的异常稳态，使单胺再摄取抑制的临床获益最大化。未来仍需开展更多研究，以进一步探索此类药物的作用机制及最佳使用人群。
