患儿男，2岁2个月，因"社会交流交往障碍，兴趣范围狭窄和刻板重复行为伴语言发育落后1年8个月"于2018年5月7日入我院住院治疗。患儿10个月时因体重和身长增长缓慢曾就诊于河北省人民医院儿科门诊，当时测体重6.3 kg[正常值（9.92±1.09）kg]，身长67.5 cm[正常值（75.5±2.6）cm]，头围42.4 cm[正常值（46.1±1.3）cm]。儿童智能测试结果轻度发育落后，具体发展商数不清楚。实验室检查胰岛素样生长因子、甲状腺功能、生化全项结果均未见明显异常。诊断"生长发育迟缓"，建议康复训练及药物治疗（维生素AD滴剂、小儿碳酸颗粒、茵栀黄口服液，用法不详），但未规律服用。患儿1岁时于河北省人民医院通过全外显子基因检测发现存在活性依赖性神经保护蛋白（activity-dependent neuroprotective protein，ADNP）的新发突变（de novo mutation），诊断为"Helsmoortel-Van der Aa综合征（又称ADNP综合征）"，建议定期监测生长发育情况。1岁3个月再次就诊于河北省人民医院，查头颅MRI未见明显异常，给予赖氨酸肌醇维B₁₂口服溶液及注射用鼠神经生长因子，效果不明显。因患儿发育明显落后，故来我院进一步住院康复治疗。

生长发育史及心理特征：患儿为足月顺产第二胎，出生时体质量2 600 g，Apgar分数正常（具体不详）无窒息抢救史，羊水浑浊，量偏大，无羊水吸入，未出现黄疸，新生儿听力筛查未通过，双侧隐睾（查腹部超声结果不详），其余无特殊记载。患儿1个月抬头，3个月翻身，4个月出牙，7个月会坐，会发"mama""baba"，11个月会爬，1岁4个月会走路，囟门闭合较晚（具体时间不详）。母乳喂养至5个月后改为混合喂养并添加辅食。6个月复查听力，右耳平均听力46.25 dB HL，左耳平均听力88.75 dB HL，提示两侧均存在听力下降。8个月时发现双侧足外翻，经中医推拿治疗症状改善，现走路姿势基本正常。1岁1个月复查腹部超声结果示：双侧阴囊空虚，双侧腹股沟区等回声（隐睾？）及周围少量积液，提示仍存在隐睾，建议择期手术治疗。其母孕6~8个月期间反复上呼吸道感染，给予中成药治疗（主要成分为金银花、黄芩、连翘、板蓝根、栀子、黄柏、胖大海等）。家族两系三代中无精神病史，第一胎为女孩，发育正常。入院体格检查：体温36.5℃，脉搏98次/min，呼吸20/min，自动体位，心、肺、腹部检查未见异常，神经系统检查病理反射未引出，身体发育特征为额头突出，鼻梁宽，鼻唇沟浅，牙齿发育较同龄人早，4个月出牙，1岁2个月16颗牙，1岁10个月长满20颗牙。患儿存在轻度胃肠问题，体形瘦小，偶有腹泻，大便2次/d，不成形，偶有未消化食物残渣。无先天性心脏病及内分泌疾病，无睡眠问题和视力障碍。精神科检查：意识清晰，定向力障碍，接触被动，交流交往障碍，无有意义语言，表达想要的东西用手指给他人，听指令能力差，对家人的呼唤、拥抱无反应，目光对视短暂，与家人缺乏情感交流，注意力不集中，多动、急躁，不能等待，经常咬东西尤其对咬鞋子有特殊偏爱，并重复刻板扔东西、看手，反复推板凳，对其他环境缺乏兴趣，自我为中心，智力发育落后，语言理解力、数字、操作及运动协调性与同龄孩子差距较大，记忆力无法测出，无自知力，生活不能自理，不会示意大小便。辅助检查：血常规、血生化、脑电图及头颅磁共振结果未见明显异常。入院时量表测查：儿童智能诊断测试结果：发展商数：粗动作67分，细动作67分，应物能70分，言语能73分，应人能80分。儿童孤独症及相关发育障碍心理教育评定量表中文修订版：模仿年龄当量10个月，感觉年龄当量8个月，精细动作年龄当量19个月，粗大动作年龄当量20个月，手眼协调年龄当量8个月，认知表现年龄当量10个月，口语认知年龄当量11个月，发展总分5，年龄当量13个月，患儿实际年龄为26个月，发育全面落后。儿童孤独症行为量表（Autism Behavior Checklist，ABC）评分为123分。儿童孤独症评定量表（Childhood Autism Rating Scale，CARS）评分为41分。诊断为：（1）ADNP综合征；（2）孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）。

治疗及随访：以综合康复训练为主，入院后给予行为观察、行为矫正、感觉统合治疗、认知知觉功能障碍训练、言语训练和应用行为分析疗法进行康复训练。患儿经6个月综合康复治疗，现有单个字的模仿发音，感兴趣的东西能引起目光注视，指令配合性好转，模仿能力提高，多动减少，但仍存在应答反应欠佳，与人互动障碍，不懂得正确的交往方式。

根据DSM-5中ASD的诊断标准^[1]，该患儿存在典型的ASD核心症状伴有智力发育障碍，并具有ADNP综合征的身体发育特征。随着基因测序技术的不断发展，揭秘神经发育障碍的病因将成为可能。ASD是一种严重的神经发育性障碍，是遗传因素和环境因素共同作用的结果，病理学机制十分复杂^[2]。2014年Helsmoortel等^[3]首次报道了ADNP基因的新发突变可导致ASD。本例患儿发育明显落后于同龄人，有典型的ASD症状，1岁时通过全外显子基因测序发现ADNP基因的新发突变，突变染色体位置位于chr20∶49518564，是一种常染色体显性遗传（AD），为ADNP综合征伴有ASD行为表现型，国内罕见报道。迄今，ADNP是一个与ASD发病关系密切的基因，是ASD的一种临床亚型，占ASD人群中的0.17%^[3,4,5]，是现有ASD基因流行病学调查中重复率最高的1个致病基因，突变基因位于chr20∶49506883-49547527，基因结构有4万个碱基对，包含5个外显子，4个内含子和难译的交替连接的2个外显子。ADNP对神经细胞的分化和成熟尤其是在神经管闭合和大脑生长发育方面起着重要作用^[6]。Mandel等^[7]在P19细胞shRNA中敲除ADNP基因后表现为胚胎体数量和体积的大量减少，以及神经突触数量的减少，社会行为和认知功能异常等临床症状，如tau蛋白病。

ADNP基因突变导致的疾病表现为ADNP综合征，是一种罕见病，全球发病率约为1.3%，多属于新发突变，临床表现为不同程度的智力障碍、ASD症状、严重的语言障碍、运动发育迟缓、肌张力减退、睡眠障碍、癫痫、视力问题、先天性心脏病、胃肠问题以及一些面部共有特征（凸出的额头、宽鼻梁、薄上唇、光滑的人中沟等）、身材矮小及荷尔蒙水平不足，尤其是牙齿过早发育是早期识别ADNP综合征的突出表现^[8,9]。本例患儿牙齿发育较健康儿童早，面部特征有宽阔的额头及平滑的人中沟，符合ADNP综合征的特征性表现。目前，该综合征的临床治疗以康复训练为主，必须进行早期科学干预才有望获得较大收益，多数预后较差。

本病例报道是基因突变导致ASD的一类临床亚型，再次突显了基因突变在研究ASD病因学的重大意义，为ASD研究提供了新的思路。