患儿男，11岁，小学五年级学生。因“反复周期性嗜睡10个月余，再发2周”于2021年5月10日收入我院精神科妇女儿童病房住院治疗。2020年6月患儿无明显诱因出现周期性嗜睡，老师反映患儿在校期间几乎每节课都在睡觉，家属也发现患儿在家期间除进食和排便以外的时间基本都在睡觉。患儿睡觉期间强制让其保持清醒，则表现为易激惹，爱发脾气，甚至会用手拍打自己的头。在发作期的“清醒”时间段，患儿偶感情绪低落，精神恍惚，反应迟钝，眼神呆滞，少语，喜欢抠指甲，自觉疲惫，健忘，偶感头晕、腹痛，伴厌食，平素体健时每天进食约1 kg，现在家属督促下进食量不足50 g。在间歇期，患儿睡眠未见增多，情绪稳定，进食如常，反应可，生活学习同常人。2020年6—12月，患儿共计出现3次嗜睡，每日睡眠时长17~20 h，每次发作期持续7~10 d，间歇期持续40~60 d。从2021年1月开始，发作期逐渐延长，而间歇期逐渐缩短；1~3月患儿总共经历了3次周期性嗜睡，每次嗜睡期12~18 d，每天睡眠时长约20 h，间歇期持续20~30 d。在发作期，患儿醒来后有时表现为闷闷不乐，沉默寡言，反应迟缓，注意力不集中，需反复唤其名字方能回应，记忆力下降明显，丢三落四，偶尔称感觉周围的世界不真实，易激惹，稍有不顺心遂向家人大发脾气；在间歇期，患儿未见睡眠增多，能够正常与人交流，且生活态度积极，自觉做事效率提高，情绪基本稳定。家属曾反复带患儿就诊多家综合医院，完善各种检查均未见明显异常。后因患儿再次出现嗜睡于2021年4月5—14日在贵阳市妇幼保健院住院治疗，完善头颅MRI、脑脊液等检查均未见明显异常，诊断“1.心因性疾病？2.急性鼻炎，3.急性上呼吸道感染”，予抗病毒等治疗，病情无改善，住院期间一直处于嗜睡状态，出院后约5 d再次恢复如常。2021年4月26日患儿再发嗜睡，为求系统诊治，于2021年5月10日就诊我院。病程中患儿有部分时间存在情绪低落的体验，但具体心情差的原因、表现和对自己造成的影响患儿并不能澄清。否认存在高热、抽搐、意识丧失等，发作期间食量明显减少，睡眠增多，二便如常，体重无明显变化。个人史、既往史及家族史无特殊。体格检查：身高141 cm，体重39 kg，BMI 19.6 kg/m²，体型中等，内科体检及神经系统检查均未见明显异常。精神检查：11岁儿童，年貌相符，家属抱入室，嗜睡状，能被唤醒，醒后表情烦躁，能简单回答问题，但说几句话后便显得不耐烦，想继续睡觉，配合度欠佳。定向力完整，感知觉、思维内容、智能查体未见明显异常，思维稍显迟缓，反应偏慢，语量少，语速慢，语音低。注意力难集中，近记忆力下降，容易忘事情，不能完全回忆近期发生的事情。情绪不稳定，易激惹，睡眠明显增多。辅助检查：2021年4月外院头颅MRI示：（1）脑实质内未见明显异常信号或占位灶；（2）右侧下鼻甲肥大。头颅MRV未见明显异常。脑脊液常规、生化、墨汁染色、双份脑脊液培养、自身免疫性脑炎、寡克隆未见明显异常。外周血自身免疫性脑炎、寡克隆未见异常。心电图、脑电图、胸片未见明显异常。抗EB病毒核抗原IgG抗体（+）、抗EB病毒衣壳抗原IgG抗体（+）、抗EB病毒衣壳抗原IgG抗体高亲和力（+）。流行性感冒病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒和肺炎支原体检测均阴性。72 h结核菌素试验阴性。2021年5月我院血常规、生化、心肌酶、甲状腺功能、乙肝两对半、梅毒初筛、HIV抗体、尿常规和大便常规未见异常。心电图、脑电图和经颅多普勒超声未见异常。入院时HAMA总分1分，HAMD₁₇总分3分。多导睡眠监测报告（polysomnography，PSG）：（1）睡眠分期：入睡潜伏期正常，睡眠效率91.6%，总睡眠时间为556.5 min，N1期：19.3%，N2期：29.8%，N3期：15.6%，REM期：35.2%。（2）睡眠中最低SpO₂为91%，平均SpO₂为97%，不符合睡眠呼吸暂停综合征诊断标准。多次睡眠潜伏期试验（multiple sleep latency test，MSLT）：共进行5次小睡试验，患儿3次入睡；平均睡眠潜伏时间11 min 8 s，出现3次入睡期始发的快速眼动期睡眠（sleep onset rapid eye movement period，SOREMP），不符合发作性睡病诊断标准。

2021年5月10日入院后，因高度考虑克莱恩-莱文综合征（Kleine-Levin syndrome，KLS）的可能，为避免用药影响患儿病症观察，故暂未予药物治疗；5月11日经睡眠科会诊，拟完善睡眠监测评估病情；5月11—12日，患儿处于嗜睡状态，每天总睡眠时长约18 h，能被唤醒，醒后不耐烦，易怒，木讷，爱抠指甲，话少，环境一旦安静便继续睡觉，全天饮食量不足100 g；5月13—14日，患儿前往我院睡眠中心完善PSG及MSLT，全天睡眠时间较入院时减少，总时长约11 h，且饮食基本恢复正常（一餐约300 g），记忆力稍差，偶有发呆，小声自言自语，情绪尚稳定。自5月15日患儿返回我科病房后，饮食、睡眠、情绪及记忆力等均恢复如常。5月19日家属要求办理出院，出院前HAMA总分0分，HAMD₁₇总分0分。因患儿本次住院期间多数时间可能处于KLS间歇期，故无法明确诊断。为除外心境障碍继而明确KLS诊断，暂按心境障碍治疗方向，予口服阿立哌唑（2.5 mg/晚）和丙戊酸镁缓释片（0.25 g/d）；5月20日办理出院，并详细交代随访事项。

随访过程：患儿院外服用丙戊酸镁和阿立哌唑2 d后感头晕和恶心，遂停用，出院后约半个月再次出现嗜睡。5月20日至11月16日，患儿共经历了6次周期性嗜睡，每天睡眠时间约20 h，每次发作期持续17~20 d，间歇期持续9~15 d。发作期患儿由既往的厌食逐渐转变为贪食，醒后每餐能够进食2.5 kg，其余表现基本同前，无主动言行增多、精力充沛和意志活动增强等情感高涨的体验，间歇期依然同常人，能正常学习和生活。

KLS是一种慢性复发性的睡眠障碍，其特征是周期性的嗜睡，发作期可伴有认知、精神和行为异常等，而间歇期功能状态完全正常^{［1, 2］}。KLS在青春期多见，男女之比约为2∶1。KLS发作期多持续3~21 d，间歇期可达2周至17年^［3］。KLS一词于1962年Critchley和Hoffman创造，其在11名青春期男孩中观察到的嗜睡、贪食和性欲亢进被称为典型三联征，但只有约50%的患者出现经典三联征^［4］。中西方KLS患者的食欲表现可能有所不同，我国患者以食欲减退居多^{［5, 6］}。KLS全球报道病例较少，患病率为0.000 1%~0.000 2%^［2］。目前所报道的病例多为散发病例，家族性的较少，且两者在临床表现上基本相同^［7］，而仅与月经周期相关的周期性嗜睡也已归为KLS的一种亚型^［8］。关于KLS可能的病因包括心理因素、创伤、感染、神经递质异常和自身免疫等^［9］，但目前关于KLS的病因、发病机制和最佳治疗仍不确定^{［1, 2］}。对于KLS的诊断尚缺乏敏感性和特异性的辅助检查。尽管有很多KLS患者的脑电图提示颞区存在异常脑电波，但一直缺乏癫痫样活动的脑电图证据^［10］。KLS患者可能存在多种异常睡眠模式，但多导睡眠研究中发现多数KLS患者的睡眠结构和比例是正常的，PSG和MSLT的结果对KLS患者没有特异性^{［11, 12］}。有报道KLS症状期的食欲素水平低于缓解期，提示食欲素失调可能参与了疾病的发生过程^［13］，但Arnulf等^［10］对186例KLS患者的研究发现，只有少数患者存在食欲素下降。一些研究认为KLS是由局灶性脑炎引起的，然而Arnulf等^［10］研究中的70例患者的脑脊液检查正常，说明中枢神经系统感染可能不是KLS的原因。目前功能磁共振成像研究尚无定论，尽管KLS患者间脑异常较为常见，但没有出现一致的模式。Arnulf等^［10］的研究中近40% KLS患者经历了感染，确定的传染源多种多样，包括EB病毒（epstein-barr virus，EBV）、水痘-带状疱疹病毒（varicella-zostervirus，VZV）和猩红热等。这可能是因为感染所致病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP）降低T细胞激活的阈值，非感染性损伤会导致损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）释放，从而可能引发自身免疫性疾病^［14］。目前该病的诊断主要依据典型的临床表现及发作模式，同时需要排除其他疾病及药物滥用等导致的过度嗜睡，属于一种排除性的诊断^［8，15］。《睡眠障碍国际分类》第3版（International Classification of Sleep Disorders Third Version，ICSD-3）中KLS的具体诊断标准如下^［8］：患者至少经历2次过度嗜睡及缓解期的反复发作，每次持续2 d至5周；通常这种反复发作每年超过1次，或至少每18个月1次；在发作间期患者的警觉性、认知功能、行为和情绪正常；发作期间患者必须至少出现下列1项症状：（1）认知功能障碍；（2）感知变化；（3）饮食异常（厌食或贪食）；（4）无节制行为（如性欲亢进）；而无其他疾病及药品滥用因素可解释过度嗜睡。本例患儿总病程约16个月，经历大于2次发作期间过度嗜睡及缓解期的重复，每次发作期嗜睡持续7~20 d，每天睡眠时长约20 h；在发作期间伴有认知功能障碍和饮食异常（厌食或贪食），而在间歇期认知功能、行为和情绪均如常人。病程中未见患儿存在意志活动减退或增强以及情感低落或高涨的体验，可除外心境障碍可能；入院时头颅MRI、脑脊液、脑电图和常规生化等检查均未见异常，神经系统查体正常，可排除脑器质性疾病和其他躯体疾病；同时PSG和MSLT未见明显异常，可除外发作性睡病等其他睡眠相关疾病；患儿无精神活性药物使用史，可除外药物滥用所致的过度嗜睡。结合患儿临床症状、体格检查、辅助检查和病情演变过程，故诊断为KLS。

KLS临床少见，同时因其临床表现复杂，容易误诊为其他睡眠障碍、神经障碍或精神障碍疾病。如1例首次嗜睡发作在18岁的白人女性，由于既往存在严重的双相情感障碍症状，直到42岁才被诊断KLS，双相情感障碍可能会掩盖KLS^［16］。同时1例11岁男孩由于症状不典型，转诊儿科和青年精神科导致误诊^［17］。本例患儿也存在反复就诊于综合医院而无法明确诊断的情况。因此，鉴别诊断非常重要。本病需要与以下疾病相鉴别：（1）脑器质性疾病：嗜睡可能继发于脑肿瘤或脑炎等器质性疾病。结合患儿无头痛、呕吐和发热等症状，神经系统查体正常，头颅MRI及脑脊液检查均未见明显异常，同时根据患儿嗜睡呈周期性发作的特点可排除。（2）抑郁发作：这是本例KLS的鉴别难点。患儿病程中偶有情绪低落的体验，同时考虑“抑郁发作”也可能伴睡眠增多和厌食等症状，故而易误诊为抑郁症。但KLS的重要特征为周期性的嗜睡，同时可伴有情绪障碍。Arnulf等^［10］在186例KLS患者中发现近一半患者存在抑郁情绪，而几乎所有患者表现为易激惹。情绪问题在KLS疾病发作时表现尤为突出，突发突止，并且与嗜睡症状之间相互平行，发作间期情绪一切正常。本例患儿在疾病间歇期生活态度积极，无持续性情绪低落的感受，抑郁量表评分正常，故可排除。（3）发作性睡病：二者发病年龄相近，均以嗜睡为主要表现。但患儿睡眠呈周期性，未呈现睡瘫症的表现，否认有猝倒、入睡前或睡醒前有幻觉等，且入院后PSG和MSLT不支持发作性睡病的诊断，故排除。（4）其他睡眠疾病：如睡眠呼吸暂停综合征等，结合患儿周期性嗜睡特点，伴食欲异常，体型未见肥胖，无家族史，以及睡眠监测结果等不难除外。但需要注意的是Pillen等^［18］通过对13例KLS患者症状总结，未发现典型的食欲亢进或性欲亢进，相对而言神经精神症状更为突出，因此可能需要重新评估患者的典型临床表现，以便及早识别。

迄今为止，KLS仍缺乏安全和有效的治疗方案。有报道KLS患者对金刚烷反应良好^［19］以及拉莫三嗪对治疗KLS有效^［20］。尽管有部分报道指出促醒剂如莫达非尼可以减少患者的睡眠时间，但并不能改善患者的认知功能和情绪问题，同时de Oliveira等^［2］认为目前没有任何证据表明抗抑郁药等对KLS治疗有效。值得一提的是，Arnulf等^［10］和Leu-Semenescu等^［21］发现锂盐对KLS有治疗和预防复发的作用，但有效率不足50%。关于KLS的药物治疗多基于案例报道，且结果各不相同，同时因缺乏随机对照试验，使得药物疗效具有不确定性^{［1, 2，10，22］}。目前关于KLS的治疗虽没有特异性的疗法，然而总体上认为KLS预后良好，多数患者症状可自行消失^{［1, 2］}。

目前关于KLS的发病原因、机制和有效治疗等均尚无定论，不同人群临床特征也可能存在差异，因此误诊率较高。借此案例让更多人了解该罕见疾病，更重要的是本文报道的11岁KLS患儿，已严格排除了心境障碍的可能，但其KLS病程的前10个多月发作期内主要表现为周期性嗜睡和厌食，而在随访的半年过程中患儿在发作期间由厌食转变为贪食，余表现一致，间歇期正常。因此我们认为厌食和贪食可能属于KLS不同病程阶段的不同特征，这可能对进一步了解KLS的发病过程有一定的帮助。但本文基于个案的形式进行报道，存在一定的局限性，后续仍需要大量的病例报道和相关研究证实。