探究精神分裂症表达异常的致病风险基因。
选取56 418例精神分裂症患者与78 818名健康对照者的全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）数据和大脑表达数量性状位点（expression quantitative trait loci，eQTLs），采用基于汇总数据的孟德尔随机化（summary data-based mendelian randomization analysis，SMR）整合分析精神分裂症的重要风险致病基因，并采用精神分裂症患者尸脑背外侧前额叶皮质第3层和第5层锥体神经元、人诱导多能干细胞（human induced pluripotent stem cell，hiPSC）和全血表达数据集进行差异表达分析，以验证风险基因表达失调情况。
基于SMR共发现16个精神分裂症风险基因（PSMR<5×10-6），分别为C4A、HLA-C、EMB、SLC9B1、PCDHA7、BTN3A2、KRT8P46、PCDHA8、SFMBT1、PCCB、WBP1L、BTN3A3、MUSTN1、PPM1M、TYW5和SF3B1。差异表达分析结果进一步验证显示，SF3B1在大脑背外侧前额叶皮质第3层和第5层锥体神经元（Padjust=5.22×10-3）和hiPSC（Padjust=1.41×10-4）中表达水平均显著下调。WBP1L在hiPSC（Padjust=1.28×10-8）和全血（Padjust=1.17×10-4）中表达水平均显著上调。TYW5（Padjust=3.06×10-6）在hiPSC中表达水平显著上调，PCCB（Padjust=1.34×10-4）、BTN3A2（Padjust=1.48×10-3）、PPM1M（Padjust=5.13×10-6）和PCDHA8（Padjust=4.31×10-2）在hiPSC中表达水平显著下调。BTN3A3（Padjust=2.18×10-2）在全血中表达水平显著下调。
精神分裂症风险基因SF3B1、TYW5、PCCB、BTN3A2、PPM1M、PCDHA8、WBP1L和BTN3A3异常表达可增加发病风险。
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精神分裂症是精神科常见的一种重性精神障碍，终生患病率为1.25%［1］。既往研究表明精神分裂症遗传度高达79%［2］。目前已有数百个疾病易感位点被发现并报道［3, 4, 5, 6, 7］，Lam等［3］在1项大规模东亚和欧洲人种的全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）中报道了176个与精神分裂症易感性独立相关的基因位点。由于连锁不平衡（linkage disequilibrium，LD），部分单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）位点与疾病因果关系不明［8, 9］。孟德尔随机化（mendelian randomization analysis，MR）利用遗传变异（SNP）推断暴露因素（基因表达）与研究结局（疾病状态）之间的因果效应［10］。使用基于汇总数据的孟德尔随机化（summary data-based mendelian randomization analysis，SMR）可整合GWAS汇总数据和表达数据，识别表达失调与精神分裂症具有因果关系的风险基因［11］。差异表达分析可以为风险基因在患者中的表达失调提供转录组学证据，进一步证实SMR的结果。
