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先天性肌无力综合征(congenital myasthenic syndrome，CMS)是一组因基因缺陷所致的神经肌肉接头功能障碍性疾病，常见于新生儿或婴儿。1949年Levin首次应用本病名[1]来描述一对母亲健康而于婴儿早期起病的兄妹，并以此同新生儿重症肌无力相鉴别。国内少见该病相关报道。我们报道1例经基因证实的CMS病例。
患者男性，16岁，因"四肢无力"于2008年4月2日就诊于我院。患者自幼较高强度运动后易疲劳。2007年冬(16岁)出现四肢上抬费力。2008年2月起出现轻度活动后疲劳感明显，小跑后易出现全身无力，难以起立，休息后部分好转，无晨轻暮重。外院诊断为"重症肌无力可能性大"，给予溴吡斯的明治疗，无力症状加重，停用后好转。既往史无特殊。否认类似家族史。2008年4月入住我院神经科。入院体检：患者身材矮小，颈部力弱。四肢肌力近端Ⅲ＋～Ⅵ级，远端Ⅴ－级。四肢腱反射对称减低。余神经系统体检未见明显异常。入院后完善肌酶谱、乙酰胆碱受体抗体、组织免疫相关抗体检查，未见异常。患者新斯的明试验阴性。肌电图示肌源性损害；重复神经电刺激示低频刺激波幅递减；神经传导测定可见重复的复合肌肉动作电位(R-CMAP)波，低频重复刺激后消失；单肌纤维肌电图示右伸指总肌jitter值增宽。肌肉活体组织检查光镜示少数肌纤维轻度萎缩；电镜示弥漫性肌管轻度扩张。入院后曾试验性给予溴吡斯的明60 mg，3次/d，患者出现眼睑下垂及呼吸困难，逐渐停用溴吡斯的明；并给予丙种球蛋白20 g/d ×5 d、泼尼松30 mg/d治疗后，患者无力症状明显好转。结合患者病史、辅助检查，诊断为"CMS可能性大"，患者于2008年6月自行出院。
患者出院后未予任何治疗，无力症状轻重程度相差较大，休息及天气暖和时好转，紧张及天气寒冷时加重。2014年3月再次入住我科。体检基本同上次住院。复查肌电图示神经传导测定可见R-CMAP波，低频重复刺激后消失(图1)。送外周血标本行CMS相关基因检测。检测结果示：COLQ基因(NM_080539)外显子中存在1个错义突变：C.175C>T(p.Pro59Ser)，为杂合突变(图2)，测序深度50/44(0.47)。经文献复习[2]，该突变与终板乙酰胆碱酯酶缺乏症相关。同时，对患者父母进行该位点检测，患者父亲存在相同杂合突变，但不存在无力表现。取得患者知情同意后给予特布他林2.5 mg 2次/d治疗，患者自觉无力好转并出院。出院后继续服用特布他林3个月，活动耐量较前好转，后自行停用。目前随诊中。
CMS为罕见的神经肌肉接头疾病，多为常染色体隐性遗传，仅慢通道综合征为常染色体显性遗传。根据其损害部位，可分为突触前缺陷(7%～8%)、突触缺陷(14%～15%)、突触后缺陷(75%～80%)[3,4,5,6,7,8]。因基因突变及分子机制不同，可分为多种亚型[9]。
在发现的突变基因中，CHRNE基因突变最为常见[10]，亦为第一个被发现的突变基因。该基因突变可致乙酰胆碱酯酶缺失症[11]，是突触型CMS最常见的形式，为常染色体隐性遗传，多为纯合突变或复合杂合突变。我们报道的患者为单位点杂合突变，其遗传模式不符合常染色体显性遗传模式，亦难以用常染色体隐性遗传来解释。COLQ基因突变类型与表型之间没有明确的相关性，额外的修饰因子或者环境因素的存在可能参与其中。既往报道[12,13]曾提及杂合子携带者可出现先天性上睑下垂、肌电图改变等轻度无力的表现，提示COLQ基因携带者可出现肌无力症状。有报道称具有相同基因型的兄弟之间肌无力的程度不同[14]，提示相同的基因型可有不同的表型。患者与其父亲基因型相同而肌无力表现不同可用上述说法来解释。
CMS具有一些共同的临床特点：(1)起病早，多于婴儿期或出生时发病；(2)肌肉易疲劳，症状呈波动性；(3)多出现肢体无力、喂养困难、呼吸困难等表现；(4)可有类似肌病的表现如肌肉萎缩；(5)重症肌无力相关抗体阴性[15]。但因分子遗传机制的不同，其发病年龄、症状、受累范围及治疗反应各异，疾病进程及严重程度高度可变。同一患者在病程的不同阶段也可以存在不同表现。一些特殊的临床症状可提示某种疾病或某个基因的缺陷，如慢通道综合征、乙酰胆碱酯酶缺乏应用胆碱酯酶抑制剂效果差；可出现特征性的R-CMAP波。
在治疗方面，患者的治疗反应取决于不同亚型，除慢通道综合征、乙酰胆碱酯酶缺乏症、DOK7缺陷、LAMB2缺陷外，其余一线治疗均可应用溴吡斯的明。同时，越来越多的研究结果表明CMS获益于β受体激动剂[16]。
