面肩肱型肌营养不良（facioscapulohumeral muscular dystrophy，FSHD）是世界上第三大常见的肌营养不良，呈常染色体显性遗传。1884年，2位法国神经病学家Landouzy和Dejerine首先在文献中描述了本病的特征，故曾命名为Landouzy-Dejerine型肌营养不良^[1]。1992年，有研究者发现FSHD是由4q35亚端粒区域的D4Z4的巨卫星（macrosatellite）重复片段缩短导致的^[2]，随后的研究者逐渐发现了其遗传机制的复杂性。FSHD以面部和肩带肌受累为主要表现，可伴有四肢和躯干中轴肌的无力。患者多于20~30岁时出现显著症状，婴幼儿起病且症状严重者较少，且容易伴有特殊的临床表现。现报道1例罕见的婴幼儿起病伴Coats综合征的早发型FSHD，并分析其临床和基因改变特点。

患者男性，9岁，因"生长发育异常8年，头痛伴右侧视力下降20 d"于2016年4月14日收治入复旦大学附属华山医院。患者1岁起被家属发现眼睑下垂，言语含糊。2岁学会独走，但行走时胸、腰部前凸，易摔跤，并出现面部表情减少，不能微笑、皱眉，喜欢吃软食及流食。5岁入幼儿园后尚能读书写字，7岁后不能跟上学习进度。近2年肌无力症状逐渐加重。2016年3月26日患儿突发右眼视力下降伴右额部疼痛，眼睑及球结膜发红。第2天晚上右额部疼痛加重伴恶心呕吐，外院予甘露醇静滴后症状好转，数小时后再次出现疼痛伴有睡眠增多。后予甘露醇静滴11 d，头痛逐渐好转，但仍有嗜睡。患者足月顺产，出生体重3 kg。1岁内生长发育基本正常。否认其他疾病史。患者父母及兄长体健，否认父母近亲结婚，否认相关家族史。

入院时体检：体温36.6 ℃，脉搏76次/min，呼吸18次/min，血压110/60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。意识清楚，精神一般，肌病面容，招风耳，双睑下垂2—10点位，嘴唇呈鱼嘴样。左眼视力0.06，右眼仅可见眼前指动，双侧眼球上视稍差，余各向运动尚可，左侧瞳孔直径3 mm，对光反应灵敏，右侧瞳孔散大，对光反应消失。闭目、闭唇肌力Ⅲ级，伸舌居中，舌抵颊不能完成，抬头肌力Ⅲ^－级，双肩外展Ⅳ级，屈肘Ⅲ级，双侧屈髋Ⅳ级，伸膝Ⅳ⁺级，四肢远端肌力Ⅴ^－级，双侧肱二头肌反射未引出，双膝反射正常，双侧巴宾斯基征（－），行走鸭步，双侧翼状肩胛和足下垂，双侧跟腱挛缩，Gower征（－），有脊柱前凸及轻度脊柱侧弯。深浅感觉无异常。

入院后主要实验室检查：丙氨酸氨基转移酶16 IU/L（正常值10~60 IU/L），天冬氨酸氨基转移酶25 IU/L（正常值10~42 IU/L），碱性磷酸酶137 IU/L（正常值32~92 IU/L），白蛋白41 g/L（正常值34~48 g/L）。磷酸肌酸激酶223 U/L（正常值26~196 U/L），肌酸激酶同工酶（杂化型）15.6 ng/ml（正常值<4.9 ng/ml），乳酸脱氢酶227 U/L（正常值115~220 U/L）。血、尿常规、肾功能、电解质、甲状腺功能均正常。

辅助检查：①心电图：正常。②超声心动图：三尖瓣微量反流，主动脉瓣轻度反流，组织多普勒未见异常。③肺部低剂量CT平扫：右肺下叶背段炎症。④韦氏儿童智力量表：测验总分11分；智商：54分。⑤肌电图：肌源性损害。⑥外周血染色体核型分析：46XY。⑦荧光素眼底血管造影：双眼渗出性视网膜改变，左眼血管迂曲、呈异常瘤样扩张，伴有渗漏和黄白色脂质渗出；右眼渗出性视网膜脱离（图1）。⑧影像学检查：双侧大腿+小腿MRI平扫：双侧大、小腿肌肉未见明显异常。颈椎+胸椎+腰椎正侧位片：颈椎、胸椎未见明显异常，腰椎稍侧弯。头颅MRI：正常。

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图1

患者双眼荧光素眼底血管造影。A：右眼渗出性视网膜脱离；B：左眼血管迂曲、呈异常瘤样扩张，伴有渗漏和黄白色脂质渗出

Figure 1

Fluorescein fundus angiography of the patient

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患者双眼荧光素眼底血管造影。A：右眼渗出性视网膜脱离；B：左眼血管迂曲、呈异常瘤样扩张，伴有渗漏和黄白色脂质渗出

Figure 1

Fluorescein fundus angiography of the patient

诊疗过程：患者入院后完善相关检查，并进一步应用"分子梳"技术（即单分子荧光原位杂交技术^[3]）检测，发现患者染色体4q35亚端粒区D4Z4片段重复数为2，明显小于正常值（≥11），确诊为FSHD 1型（早发型）。

FSHD是临床较为常见的肌营养不良，患病率为1/8 000~1/20 000，呈常染色体显性遗传。患者常于20岁左右发病，多具有明显的面肌和肩带肌无力和萎缩，逐渐向四肢肌进展，且不对称性受累常见^[4]。该病患者具有极大的临床表现异质性，从无临床症状到依赖轮椅生活均可见到^[5]。其中，在5岁前出现面肌受累的症状或体征且在10岁前出现肩带肌受累症状或体征的患者被定义为早发型FSHD^[6]。有研究报道，在该组患者中可出现一些非典型特征，包括头下垂、进行性睑下垂、早期致残的挛缩、呼吸受累和心肌病^[7]。本例患者以肢体无力、行走易跌倒起病，无晨轻暮重等波动性表现，不伴肉跳，亦无感觉受累，肌电图提示肌源性损害，故定位于肌肉。主要累及面肌、延髓肌和四肢肌无力，存在双侧翼状肩胛、足下垂、鸭步步态，符合FSHD的主要临床特征。本例患者5岁前即出现面肌和肩带肌受累，此外，患者还合并眼睑下垂及跟腱挛缩等非典型症状，临床上可符合早发型FSHD的诊断。

面肩肱型肌营养不良主要由染色体4q35亚端粒区D4Z4基因的异常表达造成。目前研究认为，健康人携带有10个以上D4Z4重复片段，而约95%患者仅携带有1~10个D4Z4片段（FSHD1型）^[8]，诊断FSHD1型的"金标准"是通过脉冲场电泳或分子梳技术进行D4Z4拷贝数检测^[9,10]。此外，部分患者的染色体结构维持蛋白编码基因SMCHD1突变会导致FSHD2型^[11]。上述2型均会出现4q35亚端粒区域甲基化程度降低，进而表达促凋亡因子DUX4蛋白导致肌肉毒性^[12]。有文献报道，FSHD1型患者的D4Z4重复片段数与其临床严重程度具有一定的相关性，片段数越少表现越重^[13]，特别是1~3个重复片段者发病年龄多小于10岁，且发病越早运动功能受累越严重^[14]。短重复片段的缺失突变多属于新发突变，患者发病年龄也比家族遗传性的患者更早^[15]。这些患者更容易伴有特殊的肌肉系统外表现，包括感音神经性听力下降、视网膜血管病变、癫痫、言语迟缓以及精神发育迟滞等^[16,17,18]。本例患者从小生长发育迟缓、言语含糊、骨骼发育异常，伴有智力障碍以及较明显的Coats综合征样改变，表现有除肌肉外的多系统受累。患者D4Z4片段重复数为2，父母和哥哥临床和亚临床均无FSHD表现，提示该患者可能由于新发突变所致。

Coats综合征是FSHD肌肉外视网膜血管病变中最多见的一种，表现为视网膜周围毛细血管迂曲、扩张和渗漏，可导致视网膜微动脉瘤形成、渗出性视网膜脱离甚至失明^[19]。本例患者突发右眼视力下降伴右额部疼痛，右眼瞳孔散大、对光反应消失，考虑为急性视网膜脱离所致。根据文献统计，Coats综合征在FSHD患者中的发病率为0.8%，且女性患者较多，诊断Coats综合征的中位年龄为10岁，患者D4Z4片段长度的中位数为13 kb（重复数约为4）^[19]。目前关于FSHD患者视网膜病变的发病机制研究较少。Osborne等^[20]研究了FSHD中表达上调的基因，发现其中多种异常表达的基因可累及血管平滑肌或内皮细胞，并认为这一发现可以解释FSHD并发视网膜血管病变的机制。Fitzsimons^[21]则认为，Wnt通路在肌肉和视网膜血管的发生过程中均具有重要的作用，该通路异常可能是潜在的重要致病原因。因此，对于FSHD尤其是早发型患者，都建议进行眼底镜检或是荧光素眼底血管造影检查，因为Coats综合征的早期诊断早期治疗往往能阻断病程，减少患者的视力损失，提高患者的生活质量，意义重大^[22]。

总而言之，FSHD具有复杂的遗传特质和较大的临床异质性，早期面肌受累的症状常容易被忽略而导致延误诊断。早发型FSHD易伴有肌肉系统外表现，包括视网膜血管病变、感音神经性听力下降、癫痫、智能障碍等，在临床上对于此类症状应加强注意和筛查。