帕金森病是近年来我国发病率和患病人群逐年增加的第二大神经退行性疾病，其诊断和治疗相对困难，目前尚不能治愈，给患者家庭和社会都带来沉重的负担。帕金森病的准确诊断是精准治疗的前提。目前临床诊断以症状为主，根据我国的诊断标准，需经过帕金森综合征的诊断和帕金森病诊断两个主要流程。此外，当帕金森病诊断困难时，还有一些辅助检查可有效帮助诊断和鉴别诊断。随着诊断技术的进步，帕金森病的诊断将更加规范化、智能化、专业化。
经全国继续医学教育委员会批准，本刊开设继教专栏，2021 年从第2 期开始共刊发10篇继教文章，文后附5道单选题，读者阅读后可扫描标签二维码答题，每篇可免费获得Ⅱ类继教学分0.5分，全年最多可获5分。
帕金森病（Parkinson′s disease）是第二大常见的神经退行性疾病，常发生于中老年人群。根据统计显示，自1990—2016年，全球帕金森病的患病率增长了1倍，以后数年仍将保持这种高速增长的趋势［1, 2］。在我国，随着人口老龄化的加剧和人均寿命的延长，帕金森病发病率逐年升高。预计至2030年，中国将大约有500万的帕金森病患者，约占全世界帕金森病患者的一半［3, 4］，给患者家庭和社会都带来沉重的负担。面对如此严峻的形势和庞大的患病人群，对帕金森病患者进行准确的诊断是首要的任务。
帕金森病的临床症状包括静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势平衡障碍的运动症状［5］，和一些非运动症状如快速眼球运动睡眠行为障碍（rapid eye movement sleep behavior disorder）、嗅觉减退、便秘、体重减轻以及焦虑、抑郁、淡漠这些精神改变［6］。帕金森病的主要病理表现为中脑黑质致密部（pars compacta of substantia nigra）多巴胺能神经元的丢失和路易小体（Lewy body）的形成。主要生化改变为纹状体区多巴胺递质降低。近10年来，国内外对帕金森病的病理和病理生理、临床表现、诊断技术及早期诊断生物学标志物等方面有了更深入、更全面的认识。不同人种帕金森病患者的预后、临床表现不尽相同，有研究结果显示相较于白种人，亚洲人群帕金森病患者的预后相对较好［7, 8］，中国帕金森病患者冻结步态的发生率较其他人种更高［9］。因此，针对中国人群帕金森病患者，应有独立的中国帕金森病诊断标准。为了更好地规范我国临床医师对帕金森病的诊断和鉴别诊断，结合英国脑库帕金森病临床诊断标准、国际运动障碍协会（Movement disorder society，MDS）2015年帕金森病临床诊断标准和中国2006年版帕金森病诊断标准［10］，中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组推出了中国帕金森病的诊断标准（2016版）［11］，用于指导临床医师诊断帕金森病。此外，还有一些研究结果显示，一些辅助检查显示了较好的诊断价值，可能会对帕金森病的诊断发挥积极的作用。
帕金森综合包括帕金森病、多系统萎缩、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性等［12］，而帕金森综合征的确诊是诊断帕金森病的先决条件。帕金森综合征的诊断需要基于3个核心运动症状：必备运动迟缓；至少存在静止性震颤或肌强直这2项症状中的1项。上述症状必须是显而易见的，并且与其他干扰因素无关［5］。对上述核心运动症状的检查必须按MDS统一帕金森病评估量表（MDS-UPDRS）中所描述的方法进行。需要注意该量表仅作为评估病情的手段，而不能根据量表分值界定帕金森综合征［13］。
运动迟缓指运动缓慢和在持续运动中出现运动速度或幅度的下降或逐渐出现迟疑、犹豫或暂停。运动迟缓可以根据MDS-UPDRSⅢ运动症状评估的手指敲击（3.4）、手部运动（3.5）、旋前-旋后运动（3.6）、脚趾敲击（3.7）、足部拍打（3.8）表现来评定。在实际情况中，患者可出现发声、面部、步态、中轴、肢体的运动迟缓，而肢体运动迟缓是确诊帕金森综合征所必需的。肌强直是指当患者处于放松体位时，检查者对受检者进行四肢和颈部主要关节的被动运动时发现被动运动缓慢。“强直”特指“铅管样”抵抗，单独的“齿轮样”抵抗是不满足最低评判标准的。静止性震颤是指肢体处于完全静止状态时，出现4~6 Hz的震颤，这种震颤在运动起始后可以被抑制。这一体征可以通过MDS-UPDRSⅢ的3.17和3.18为标准来判断。而单独的姿态性震颤（3.15）和动作性震颤（3.16）不满足帕金森综合征的诊断标准。
患者若符合上述帕金森综合征的诊断，临床医师可以参照以下标准进行帕金森病的临床诊断。
需要具备：（1）不存在绝对排除标准（absolute exclusion criteria）；（2）至少存在2条支持标准（supportive criteria）；（3）没有警示征象（red flags）。
需要具备：（1）不存在绝对排除标准；（2）如果出现警示征象，需要通过支持标准来抵消：①如果出现1条警示征象，必须要至少1条支持标准抵消；②如果出现2条警示征象，必须要至少2条支持标准抵消；③如果出现2条以上警示征象，帕金森病诊断不成立。
出现下列任何1项的绝对排除标准，即可排除帕金森病。可以注意到一部分绝对排除标准提示为其他疾病如多系统萎缩、进行性核上性麻痹等引起的非典型帕金森综合征的临床表现。但不应将有其他明确原因引起的症状算入其中，如外伤。
1.存在明确的小脑共济失调，或者小脑性眼动异常（持续的凝视诱发的眼震、巨大方波跳动、超节律扫视）。
2.向下的垂直性核上性凝视麻痹，或者向下的垂直性扫视选择性减慢。
3.发病后5年内，患者被诊断为高度怀疑的行为变异型额颞叶痴呆或原发性进行性失语［14］。
4.发病3年后仍局限于下肢的帕金森样症状。
5.多巴胺受体阻滞剂或多巴胺耗竭剂治疗诱导的帕金森综合征，其剂量和时程与药物性帕金森综合征一致。
6.患者病情为中等严重程度（MDS-UPDRS评定肌强直或运动迟缓的计分>2分），但对高剂量左旋多巴（不少于600 mg/d）治疗缺乏显著的治疗应答。
7.存在明确的皮质复合感觉丧失（如在主要感觉器官完整的情况下，出现皮肤书写觉和实体辨别觉损害）以及明确的肢体观念运动性失用或进行性失语。
8.分子神经影像学检查显示突触前多巴胺能系统功能正常。
9.存在明确可导致帕金森综合征或疑似与患者症状相关的其他疾病，或者基于全面诊断评估，由专业医师判断其可能为其他综合征，而非帕金森病［15］。
1.患者对多巴胺能药物治疗明确且显著有效。在初始治疗阶段，患者的功能可恢复正常或接近正常水平。如果没有明确记录，初始治疗显著应答可定义为以下2种情况：（1）药物剂量增加时症状显著改善，而剂量减少时症状显著加重；改变可以通过客观评分（治疗后UPDRS-Ⅲ评分改善超过治疗前评分的30%）或主观描述（患者或看护者描述的可靠而显著的病情改变）来确定；（2）存在明确且显著的开-关期症状波动，并在某种程度上可以预测的剂末现象。
2.出现左旋多巴诱导的异动症。
3.体格检查观察到单个肢体的静止性震颤（既往或本次检查）。
4.以下辅助检查阳性有助于鉴别帕金森病与非典型帕金森综合征：（1）嗅觉减退或丧失［16, 17, 18, 19, 20］；（2）头颅超声显示黑质异常高回声（>20 mm2）［21, 22］；（3）心脏间碘苄胍（MIBG）闪烁显像法显示心脏交感神经去神经支配［23, 24, 25］。
1.发病后5年内出现快速进展的步态障碍，以至于需要经常使用轮椅。
2.运动症状或体征在发病后5年内或5年以上完全不进展，除非这种病情的稳定是与治疗相关。
3.发病后5年内出现球麻痹症状，表现为严重的发音困难、构音障碍或吞咽困难（需进食较软的食物，或通过鼻胃管、胃造瘘进食）。
4.发病后5年内出现吸气性呼吸功能障碍，即在白天或夜间出现吸气性喘鸣或者频繁的吸气性叹息。
5.发病后5年内出现严重的自主神经功能障碍：（1）体位性低血压：由坐位站起后3 min内，收缩压下降至少30 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒张压下降至少20 mmHg，并排除脱水、药物或其他可能解释自主神经功能障碍的疾病［26］；（2）严重的尿潴留或尿失禁：不包括女性长期存在的低容量压力性尿失禁，且不是简单的功能性尿失禁（如不能及时如厕）。对于男性患者，尿潴留必须不是由前列腺疾病所致，且伴发勃起功能障碍。
6.发病后3年内由于平衡障碍导致反复跌倒（>1次/年）。
7.发病后10年内出现不成比例的颈部前倾或手足挛缩。
8.发病后5年内不出现任何一种常见的非运动症状，包括嗅觉减退、睡眠障碍（快速眼球运动期睡眠行为障碍、睡眠维持性失眠、日间过度嗜睡）、自主神经功能障碍（便秘、日间尿急、症状性体位性低血压）、精神障碍（幻觉、抑郁、焦虑）。
9.出现其他原因不能解释的锥体束征。
10.起病或病程中表现为双侧对称性的帕金森症状，没有任何侧别优势，且客观体检亦未观察到明显的侧别性。
以上就是2016版中国帕金森病的诊断标准，在排除绝对排除标准后，临床医师对支持标准和警示征象进行加减以达到临床确诊的或临床很可能的帕金森病诊断标准。可以注意到相当一部分的标准是涉及非典型帕金森综合征如多系统萎缩、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性等的临床表现，若神经科临床医师对这些非典型帕金森综合征的发病机制、临床表现等有较好的认识，对帕金森病的诊断也有很好的指导帮助。
在应用该诊断标准的临床实践中，神经科医师应首先根据标准，判断患者是否可诊断为帕金森综合征。若答案为否，则没有必要进行下一步诊断；若答案为是，才可进行下一步的帕金森病的临床诊断。
第二步应关注患者是否存在任何的绝对排除标准。如果答案为否，则既不能诊断为临床确诊的帕金森病，也不能诊断为临床很可能的帕金森病；神经科医师应往非典型帕金森综合征的方向考虑。如果答案为是，则进行下一步评测。
第三步应对支持标准和警示征象进行评测。应分别记录出现支持标准和警示征象的数目，若至少有2条支持标准且没有警示征象，则患者符合临床确诊的帕金森病的诊断；若不满足这一条件，则进入下一步评测：患者是否有超过2条警示征象？若答案为是，则不能诊断为临床很可能的帕金森病；若答案为否，则关注患者警示征象的数目是否等于或少于支持标准的数目？若答案为是，则诊断为临床很可能的帕金森病；若答案为否，不能诊断为临床很可能的帕金森病。
帕金森病的临床诊断主要基于以上临床表现，然而当诊断和鉴别诊断困难时，除了上述提及的经颅黑质超声、MIBG闪烁显像之外，还有一些辅助检查将对帕金森病的诊断和鉴别诊断起到有益的帮助。此处简单列举目前较有应用前景的影像学和体液标志物。
基于帕金森病中多巴胺能神经元损伤这一病理变化，通过PET进行多巴胺转运体（dopamine transporter，DAT）的检测是价值较高的影像学辅助诊断方法［27］。2011年，美国食品药品监督管理局批准当帕金森综合征的诊断困难以及特发性震颤（essential tremor，ET）和帕金森病鉴别诊断困难时，可以使用多巴胺转运体的单电子成像（DAT SPECT）来辅助诊断，以提高帕金森病诊断的准确度。但是这一项目价格昂贵，需注意不适合常规使用。在帕金森综合征中，DAT显像显示壳核摄取减少，而ET中摄取率正常［28］。DAT SPECT并不能鉴别帕金森病和非典型帕金森综合征［29］。
磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）可帮助鉴别帕金森病和其他疾病导致的帕金森综合征。帕金森病本身无特异的MRI表现，但表现为帕金森综合征的其他疾病在MRI上可有一些特异表现。如血管性帕金森综合征在MRI上可出现脑血管异常或基底神经节撕裂带［30］，多系统萎缩在MRI的T2加权像上脑桥出现高信号“十字征”［31］。进行性核上性麻痹在MRI上可出现异常的磁共振帕金森综合征指数（Magnetic Resonance Parkinsonism Index）［32］。近年来又有一些MRI结构成像、MRI自由水成像等技术辅助帕金森病诊断的新研究进展，具有较好的应用潜力和推广前景，如一项多中心研究通过4年随访发现黑质前区的自由水水平在帕金森病患者中升高，且具有预测病情进展的价值［33］；结构MRI中黑质的神经黑色素、背侧黑质高信号减少，黑质铁沉积和扩散系数增加，定量磁化率映射（quantitative susceptibility mapping）都对帕金森病的诊断具有一定的价值［34］，但价格、便利性等因素限制了临床应用，并且这些方法指标的外部效度仍有待确证。
一些关于帕金森病的诊断体液标志物已经进入了验证阶段，脑脊液（cerebrospinal fluid）和外周血中的寡聚型、Ser129位点磷酸化、聚集前体的α-突触核蛋白对帕金森病具有潜在的诊断价值［35］。但其也存在研究异质性、标准不统一、不能鉴别诊断非典型帕金森综合征等缺陷。脑脊液中的α-突触核蛋白聚集体具有较好的诊断和鉴别诊断价值，可区分帕金森病、路易体痴呆和正常对照，诊断准确度高于92%，并且进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、阿尔茨海默病患者没有α-突触核蛋白聚集体，具有较好的诊断应用前景，但仍需其他独立队列研究进一步验证［36］。与帕金森病患者相比，非典型帕金森综合征患者脑脊液的神经丝轻链（neurofilament light chain，NfL）水平升高，用于帕金森病患者和进行性核上性麻痹、多系统萎缩、皮质基底节变性的鉴别诊断准确度分别达97%、95%、96%［37, 38, 39］，而外周血NfL的诊断准确性与脑脊液的NfL相似，使NfL的临床应用具有良好的前景。将多种体液标志物结合或体液标志物与其他临床信息相结合，可以提高帕金森病的诊断准确率［40］。
尽早地明确帕金森病的诊断并早期进行医学、心理、社会等多方面的干预能够显著提高患者的生活质量并延长患者的生存时间，因此对帕金森病的规范诊断和对帕金森综合征的鉴别诊断十分重要。2015年MDS提出了前驱期帕金森病的诊断标准，列举了近年来累计发现的帕金森病前驱期的危险因素，以计算得分的方式来来估计患者处于帕金森病前驱期的概率［41］。但是这一前驱期诊断标准仍是科研用途，不能用作临床诊断，因此目前帕金森病的诊断标准仍是诊断帕金森病的主要工具，神经科医师应熟练掌握该诊断标准。此外，多种现行的或处于试验阶段的辅助检查手段可以协助神经科医师诊断帕金森病，并且可以为评估预后和治疗方法提供依据。随着人工智能的快速发展，智能化、精准化医学时代的到来，相信帕金森病的诊断将朝着规范化、智能化、专业化的方向发展。
所有作者均声明不存在利益冲突
None declared
1.非典型帕金森综合征不包括以下哪项？
A.多系统萎缩
B.皮质基底节变性
C.帕金森病
D.进行性核上性麻痹
2.帕金森综合征的核心运动症状不包括以下哪项？
A.运动迟缓
B.静止性震颤
C.姿势步态异常
D.肌强直
3.以下哪项不符合临床很可能的帕金森病的诊断标准？
A.如果出现1条警示征象，必须要至少1条支持标准抵消
B.如果出现2条警示征象，必须要至少2条支持标准抵消
C.如果出现2条以上警示征象，必须要至少2条以上支持标准抵消
D.不存在绝对排除标准
4.以下哪项不是帕金森病诊断的支持标准？
A.出现左旋多巴诱导的异动症
B.发病后3年内由于平衡障碍导致反复跌倒（>1次/年）
C.体格检查观察到单个肢体的静止性震颤
D.头颅超声显示黑质异常高回声（>20 mm2）
5.1例66岁男性患者在家属的陪同下前来向你就诊，主诉“运动迟缓半年”。通过问诊和体检发现，对照中国2016版帕金森病的诊断标准，他具备帕金森综合征的核心症状，符合帕金森综合征的诊断。于是你进行下一步帕金森病的临床诊断，发现患者不满足任何一条绝对排除标准，记录的支持标准中，患者满足“体格检查观察到单个肢体的静止性震颤”。警示征象方面，家属提示患者有夜间吸气性困难伴喘鸣；这半年来有跌倒，上个月跌倒2次；双上肢肌强直。该患者的临床诊断应该是？
A.临床确诊的帕金森病
B.临床很可能的帕金森病
C.非典型帕金森综合征
D.淡漠型甲状腺功能亢进
