嗅觉功能障碍是帕金森病最早出现的非运动症状之一，包括对气味的辨别、感受阈值以及识别记忆的减退。嗅觉障碍通常是双侧的，程度较重，且存在性别差异，男性较女性更为严重。根据Braak假说，帕金森病病变最先累及嗅球及延髓结构，这可以解释嗅觉障碍常常早于运动症状出现的原因^［1］。有研究结果显示，α-突触核蛋白在嗅球和前嗅核中的沉积、嗅觉神经的发生受阻、杏仁核和梨状皮质的脑代谢受损以及皮质嗅觉功能区的萎缩与嗅觉减退有关^［2］。近几年，嗅觉影像学检查也越来越多地被应用于嗅觉障碍的机制探索中，主要包括嗅觉系统结构成像［电子计算机断层扫描（computed tomography）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、扩散加权成像（diffusion-weighted imaging）］和嗅觉功能成像［功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging，fMRI）、正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography）、单光子发射计算机断层扫描（single-photon emission computed tomography，SPECT）］。

对气味的简单辨别主要依靠外周嗅觉，而对气味的进一步识别则需依赖更高级的认知控制，并需要中枢嗅觉结构的激活^［3］。现已有大量研究表明帕金森病患者的嗅觉障碍和认知功能存在相关性^［4］，患者一旦出现嗅觉障碍，可能预示认知障碍风险增加。因此，嗅觉检查对于帕金森病的诊断、分型及预后评估有一定帮助，也有利于开展早期保护性治疗。

临床常用的检测方法包括直接评估嗅觉功能的主观检查方法（嗅觉阈值、嗅觉识别、嗅觉辨别、嗅觉记忆力）以及电生理测试（嗅觉事件相关电位、嗅电图）和神经功能影像（fMRI、SPECT）等客观检查方法。阈值测试是对可识别气味的最低浓度进行评估。气味辨别测试要求患者从一组气味中中选出某种刺激物。气味记忆测试旨在建立人们在一段时间内识别之前经历过的气味的能力，已被用于评估帕金森病的嗅觉功能。嗅觉事件相关电位由气味剂刺激嗅黏膜，应用计算机叠加技术，在头皮特定部位记录到的特异性脑电位，为一项客观、敏感的电生理指标。但目前因其操作复杂性，主要用于实验研究，临床上并未普及。目前国内临床可使用的便捷检测方法是帕金森病嗅觉检测辅助诊断卡。

嗅觉障碍尚无有效的治疗方法。一些研究发现雷沙吉兰、亚甲基蓝、尼古丁以及脑深部电刺激（deep brain stimulation，DBS）手术等可能会改善患者的嗅觉功能^{［5, 6］}。

帕金森病视觉障碍主要包括视敏度和色觉丧失以及高阶视觉缺陷，与视网膜多巴胺缺乏有直接关系。视网膜中多巴胺是必需的神经调节递质，视网膜无长突细胞负责对视网膜视像进行复杂的处理，特别是调节视像明暗和感知运动。早期帕金森病患者的视网膜形态较正常人存在明显差异，光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）可发现早期帕金森病视网膜形态学的异常^{［7, 8］}。我们研究发现，与健康对照组相比，帕金森病患者的视网膜明显较薄，包括视网膜神经纤维层（retinal nerve fiber layer，RNFL）和神经节细胞层、内丛状层。RNFL厚度与疾病持续时间和疾病严重程度呈负相关，也可通过OCT分析黄斑厚度和RNFL厚度，评估帕金森病的进展^［9］。

帕金森病患者视觉障碍主要通过视功能检查、视网膜和视觉通路检测技术进行评估。视功能检查主要包括视力、视野、对比敏感度、眼球扫视运动、追踪运动等。OCT、RNFL厚度检查可以评估患者的视觉生理结构损害。此外，结合视网膜电图（electroretinogram）、视觉诱发电位（visual evoked potential）可进一步检查视觉相关电生理损害，为全面评估视觉障碍提供更客观的依据。

一般来说，疼痛可分为伤害性疼痛即非神经组织的损伤引起伤害感受器的激活从而导致的疼痛，或与中枢或外周体感系统损害相关的疼痛即神经病理性疼痛^［10］。与帕金森病相关的伤害性疼痛可以是内脏和肌肉骨骼性疼痛（与异常姿势、僵硬和运动障碍等有关），与帕金森病相关的神经病理性疼痛包括神经根性疼痛和中枢性疼痛。帕金森病患者疼痛的发生率和程度明显高于年龄相仿的普通人群，且帕金森病患者的疼痛多为慢性疼痛，主要分布在四肢、肩背部、腰部及头颈部。其危险因素主要有女性、疾病严重程度、抑郁、异动症以及相关合并症如糖尿病、骨质疏松、风湿性疾病、关节炎等^［11］。Ford^［12］提出将帕金森病患者的疼痛分为骨骼肌疼痛、肌张力障碍性疼痛、神经根性疼痛、中枢性疼痛，其中骨骼肌疼痛是帕金森病最常见的疼痛类型，且帕金森病伴慢性疼痛患者更容易出现认知损害^［13］。

目前认为疼痛有2条并行的传导通路，即外侧传导通路及内侧传导通路。帕金森病患者基底节多巴胺能输入的减少改变疼痛阈值^［14］，中缝5-羟色胺能和去甲肾上腺素能受到帕金森病病理改变的影响，可在疼痛控制的“增益设置”中发挥作用^［15］。此外，睡眠障碍^［16］、周围神经病变^［17］也可能参与帕金森病疼痛的发生。

临床可以使用一些疼痛量表对帕金森病患者的疼痛进行评估。King帕金森病疼痛量表已被证实可用于评估帕金森患者的疼痛。该量表包括14个项目，允许对疼痛症状的严重程度和频率进行评级，主要涵盖7个领域。非特异性量表如视觉模拟评分量表、McGill疼痛问卷等也用于患者的疼痛评估，其中，视觉模拟评分量表主要用于评估患者的疼痛强度，操作较为简便，而McGill疼痛问卷较为复杂，主要用于科研评估。

疼痛的治疗方法包括多巴胺能药物、对乙酰氨基酚、阿片类药物、三环类抗抑郁药、肉毒毒素类或使用物理疗法、DBS等治疗。优化多巴胺能疗法始终是治疗帕金森病疼痛的第一步，尤其是对于波动相关的疼痛^［10］。研究证明多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶抑制剂等在治疗帕金森病疼痛中可能具有潜在作用，罗替戈汀透皮贴可能通过改善运动和睡眠障碍而减轻疼痛^［18］，沙芬酰胺可改善帕金森病患者的运动波动性疼痛^［19］，可能与沙芬酰胺的双重作用机制即多巴胺能和非多巴胺能两种作用方式有关。Buhmann等^［20］通过横断面调查发现多巴胺能药物治疗仅对1/3帕金森病患者的疼痛有改善作用，因此仅通过多巴胺能途径不能完全缓解帕金森病疼痛。非多巴胺能药物疗法中，羟考酮和纳洛酮组合已被证明对治疗帕金森病的慢性疼痛有效^［21］。另外，脊髓刺激和苍白球切开术对帕金森病疼痛是否有效还需进一步研究，有部分研究发现DBS具有缓解疼痛的作用。此外，经颅磁刺激可能参与调节涉及疼痛处理的大脑区域的活动，是帕金森病疼痛治疗的希望，但需要开展更多的临床研究来证实。

帕金森病焦虑的患病率约为31%，根据其特征分为“发作性焦虑”和“持续性焦虑”，发作性焦虑多表现为惊恐障碍、广场恐惧等症状，但明显缺乏抑郁症状，而持续性焦虑则无上述症状，但常与抑郁高度相关^［22］。帕金森病患者中最常见的为广泛性焦虑症（14%），其次为社交恐惧症（13.8%）、非特异性焦虑症（13.3%）、特异恐惧症（13%）和恐慌症（6.8%）^［23］。认知障碍、抑郁症状、自主神经功能失调和失眠是帕金森病焦虑发生的独立预测因素^［24］。动物模型显示黑质纹状体双侧损害、囊泡单胺转运蛋白2的缺陷^［15］、边缘皮质-纹状体-丘脑-皮质回路和恐惧回路的改变、杏仁核的解剖学和功能变化以及多巴胺能和去甲肾上腺素能的减少^［25］都参与了帕金森病相关焦虑的发生。

帕金森病焦虑症状可通过汉密尔顿焦虑量表（Hamilton Anxiety Scale）、焦虑自评量表（Self-Rating Anxiety Scale）、Zung氏焦虑自评量表（Zung Anxiety Scale）、贝克焦虑量表（Beck Anxiety Inventory）等进行评估。帕金森病患者焦虑症状通常可以通过药物治疗缓解。丁螺环酮、5-羟色胺再摄取抑制剂等的使用及调整抗帕金森的药物剂量有效缓解帕金森病焦虑症状，但是，需注意使用这些药物可能会导致患者出现白天嗜睡、认知功能障碍、幻觉、步态障碍等问题。目前苯二氮䓬类药物可用于治疗帕金森病焦虑^［26］，但并不推荐使用，因为它会增加跌倒的风险。与安慰剂相对比，溴西泮被证明能有效缓解帕金森病焦虑^［27］。关于帕金森病焦虑的有效非药物干预目前仍缺乏相关研究，大多数干预措施都是引导患者通过呼吸来放松自我^［28］，此外，对于开关期明显的帕金森病患者，减少关期时间对于控制焦虑症状也非常重要。

约35%~42%的帕金森病患者有明显的抑郁症状。帕金森病患者抑郁的危险因素包括年龄、性别，也与疾病本身有关，如运动症状严重程度、疾病持续时间、疾病分期、每日左旋多巴等效剂量等。

帕金森病抑郁症状的发生涉及多种因素，与多巴胺能、去甲肾上腺素能和5-羟色胺能系统的变化相关^［15］，炎性细胞因子、可溶性白细胞介素2受体和肿瘤坏死因子-α的升高也可能参与帕金森病抑郁和焦虑^［29］。在动物实验中，米诺环素能显著降低小鼠抑郁模型中神经炎性因子（如白细胞介素-1β和白细胞介素-6）水平，改善抑郁症状，提示抑郁与小胶质细胞激活密切相关^［30］。影像学研究还发现背侧默认网络的左侧海马与前凸显网络的右内侧额上回之间的功能连接为抑郁水平的显著预测因子^［31］。经颅超声显示中缝核回声减低、中断或消失也与帕金森病抑郁相关^［32］。

帕金森病抑郁症状可通过汉密尔顿抑郁量表（Hamilton Depression Scale）、抑郁自评量表（Self-Rating Depression Scale）、老年抑郁量表（Geriatric Depression Scale）、贝克抑郁自评量表（Beck Depression Inventory）、Zung氏抑郁自评量表（Zung Self-Rating Depression Scale）等进行评估。

帕金森病患者的抑郁症状常常被忽视，疲劳感是早期帕金森病患者抑郁的重要表现^［33］。帕金森病抑郁的药物治疗包括选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）、三环类抗抑郁药（tricyclic antidepressant agents）、5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs）等。近期研究还发现抑制小胶质细胞P2X7R受体（P2X7 purinergic receptor）可能是治疗抑郁症相关帕金森病的新策略^［34］。目前多巴胺受体激动剂普拉克索和SNRIs药物文拉法辛被推荐用于帕金森病抑郁症状治疗，且证据较充分，而SSRIs 对一些抑郁症状突出的患者也作为一线药物推荐。非药物治疗如行为认知疗法（cognitive behavioral therapy，CBT）也可以用于帕金森病抑郁的治疗^［35］，CBT长期以来一直是抑郁症心理治疗的“金标准”，对帕金森病患者的运动和非运动症状都有积极的影响。特别是在抑郁症和焦虑症发作期间，行为和心理社会干预已被证明具有积极的效果，但其长期效果仍不清楚。此外，经颅磁刺激、DBS也被证实可以改善帕金森病患者的抑郁症状。

淡漠为缺乏动力，以目标为导向的观念、行为和情感参与减少。约20%~36%的新发未用药患者伴随淡漠。在病程5~10年的帕金森病患者中，约40%的无痴呆患者伴随淡漠，约60%的伴痴呆患者伴随淡漠^［36］。淡漠可与抑郁、运动症状的严重程度及认知功能障碍显著相关。解剖和影像学证据提示淡漠患者前额叶皮质-纹状体网状回路异常^［37］。神经生理学研究发现淡漠患者存在情绪反馈相关负极电位波幅降低，腹侧纹状体与前额叶皮质的功能连接减弱，表明情感迟钝在淡漠中的作用^［38］。淡漠程度也与左伏隔核及左尾状核头萎缩呈正相关^［39］。

评估帕金森病患者淡漠和快感缺乏的量表包括：淡漠评估量表（Apathy Evaluation Scale，AES）、AES缩减版（Apathy Scale）、淡漠问卷（Apathy Inventory）、里尔淡漠评分量表（Lille Apathy Rating Scale）。AES的敏感度及特异度最高，达90%以上^［40］。

淡漠的治疗药物尚无充分的循证医学证据，但有随机对照临床试验表明吡贝地尔（相对选择性的D2/D3多巴胺受体激动剂）、利伐斯的明（胆碱酯酶抑制剂）可能对帕金森病患者的淡漠具有改善作用。连续服用吡贝地尔300 mg/d达12周，患者的淡漠评分可降低34.6%，而安慰剂组仅降低3.2%^［41］；使用利伐斯的明透皮贴剂9.5 mg/d，连续给药6个月，患者的里尔淡漠量表评分从基线的-11.5分提高到治疗后的-20分（P=0.031）^［42］。

疲劳是指一种强烈的疲倦感、疲惫和缺乏精力的表现。约2/3的帕金森病患者伴有疲劳。疲劳可能与焦虑、抑郁、缺乏动力、运动症状（尤其是中轴、姿势、步态障碍）及疼痛相关。有学者认为神经炎症及细胞因子水平持续轻度升高可能导致疲劳^［43］。也有证据表明伴疲劳的帕金森病患者尾状核、壳核、腹侧纹状体和丘脑中的5-羟色胺转运蛋白水平降低^［44］。有证据表明，雷沙吉兰可能对帕金森病患者的疲劳症状有改善作用^［45］。

临床上一般通过问卷对患者进行主观疲劳筛查和评估严重程度。疲劳严重程度量表（Fatigue Severity Scale）简单易懂，是国际帕金森和运动障碍协会（International Parkinson and Movement Disorder Society，MDS）唯一的推荐量表。多维度疲劳问卷（Multidimensional Fatigue Inventory）涵盖5个维度，包括：总体情况、身体疲劳、精神疲劳、动机减少、行为减少，该量表敏感度高，但在帕金森病患者中的可靠性数据不足。帕金森病疲劳量表（Parkinson′s Fatigue Scale）是专门为帕金森病患者设计的16项自评量表，旨在评估患者的身体疲劳及其对日常生活工作的影响。其他量表包括慢性病治疗-疲劳功能评估量表（敏感度低）、日常疲劳影响量表、临床总体印象量表（Clinical Global Impression Scale）、单项视觉模拟疲劳量表（Single-item Visual Analog Fatigue Scale），但仍缺乏足够的测试数据^［45］。

帕金森病患者缓慢进行性的认知功能受损包括3个阶段：帕金森病主观认知能力下降、轻度认知障碍（Parkinson′s disease with mild cognitive impairment，PD-MCI）及帕金森病痴呆（Parkinson′s disease with dementia，PD-D）。PD-MCI被定义为某一领域在测试时表现为认知受损，最常见的是执行功能障碍，但无症状，不影响工作及生活。PD-D是指4个典型认知领域（注意力、执行功能、视觉空间功能、记忆功能）中至少2个受损，且至少合并一种行为（如淡漠、抑郁/焦虑、幻觉、妄想、日间过度嗜睡），排除影像学证据或其他异常引起的脑血管疾病^［46］。队列研究发现，在病程10年的帕金森病患者中，约46%伴有痴呆，病程20年的患者80%以上伴随痴呆^［47］。强直-少动型帕金森病患者较以震颤为主型和从震颤为主型或不确定型转换为强直少动型的患者罹患痴呆的风险更高^［48］。

路易小体是帕金森病认知障碍进展中的重要因素，且认知障碍的严重程度与皮质路易小体的密度相关，尤其是颞叶；其次，多巴胺系统功能障碍也对帕金森病的认知障碍有所影响，PD-D患者的黑质多巴胺神经元变性更严重，且尾状核及腹侧纹状体的突触前多巴胺减少、突触后多巴胺D1受体（主要存在于皮质的多巴胺受体亚型）的密度都与认知障碍具有相关性^{［49, 50］}。另外，PD-D患者蓝斑核去甲肾上腺素神经元变性更明显，且与基底核胆碱能神经元丧失相关。皮质乙酰胆碱转移酶减少也与认知障碍的严重程度相关^［51］。颅脑超声通过评估患者的脑萎缩程度可能对PD-D具有提示意义。在中国人群中发现与不伴痴呆的帕金森病患者相比，PD-D患者的第三脑室更宽，且PD-D伴黑质强回声患者的运动症状更多为强直-少动型、Hoehn-Yahr（H-Y）分期更高^［52］。

全面的认知领域神经心理学测试需要通过专门培训的医师才能完成，且耗时较长，实用性不强。MDS推荐的量表包括：蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment）、马蒂斯痴呆评分量表第二版（Mattis Dementia Rating Scale Second Edition）、帕金森病认知量表（Parkinson′s Disease-Cognitive Rating Scale）^［53］。

有认知障碍的帕金森病患者，应尽量避免使用抗胆碱能药物，如苯海索、苯甲托品、邻甲苯海拉明等。治疗与帕金森病认知障碍相关的非运动症状，如抑郁、体位性低血压、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等，对改善患者的认知功能也有效。一项为期24周的利伐斯的明临床随机对照试验结果证明，轻至中度痴呆的帕金森病患者服用利伐斯的明后，其认知功能有所改善，但恶心、呕吐、震颤的不良反应也随之增多^［54］。其他胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐、加兰他敏、美金刚也可用来治疗痴呆，但在帕金森病痴呆患者中尚缺乏足够的证据。晚期PD-D需要进一步治疗的患者可酌情考虑左旋多巴/卡比多巴凝剂持续肠道输注。除药物治疗外，有氧运动、认知训练可能对改善轻至中度帕金森病患者的认知功能有益。基于计算机的认知训练对帕金森病患者的多数认知领域都有所改善，特别是记忆力、执行功能、处理速度和注意力，但晚期PD-D是否受益仍需进一步研究。也有证据提示，在前额叶背外侧区进行经颅直流电刺激或重复经颅磁刺激，都能部分改善帕金森病患者的认知能力^［55］。

帕金森病患者的精神症状通常在病程晚期出现，视幻觉是最常见的症状。欧洲的一项关于晚期帕金森病患者（平均病程15.4年）症状的多中心、横断面研究结果提示，约44%的患者伴随幻觉，25%伴随妄想^［56］。最初认为多巴胺能药物（左旋多巴、多巴胺激动剂）可能诱发精神症状，但尚不清楚该药物的具体剂量和使用时间。也有报道帕金森病患者在服用左旋多巴之前就有幻觉出现，但左旋多巴治疗后幻觉的发病率明显增高。其他相关的危险因素包括：年龄、病程、睡眠障碍、抑郁、认知障碍等，出现幻觉的帕金森病患者的整体认知功能和生活质量通常较差^［57］。有研究认为，帕金森病视幻觉与枕叶和视网膜神经元中路易小体的沉积有关，出现与否取决于执行系统和知觉处理中心之间的相互作用^［58］。周围视觉系统及中央视觉网络的功能障碍、神经节细胞层和内网状层的变薄均可导致视幻觉的产生^［59］。

帕金森病精神症状的潜在机制包括：（1）长期多巴胺能药物刺激增加黑质纹状体通路中多巴胺受体的敏感性，边缘叶功能障碍进而导致外界传入大脑的感觉分配错误。（2）视觉通路障碍：帕金森病伴视幻觉者视敏感度较低，颜色和差异识别不足，更易合并眼部疾病（如白内障、视网膜疾病和青光眼），视网膜多巴胺浓度较低^［60］。功能磁共振成像研究表明伴视幻觉者具有更多额叶、皮质下（尾状核）激活，而视觉皮质激活较少^［61］。（3）睡眠障碍：片段化睡眠、梦境和幻觉并不是独立存在的。与不伴幻觉者相比，伴幻觉者的睡眠效率低、快速眼球运动睡眠期总时间和比例降低。（4）神经生化指标的异常如5-羟色胺水平异常升高、乙酰胆碱水平异常降低等。昂丹司琼（ondansetron）为一种5-羟色胺受体拮抗剂，可能会改善帕金森病患者的精神症状^［62］。抗胆碱能药物通过减弱皮质的胆碱能转运可能诱发精神症状。（5）结构异常：有研究发现颞叶，特别是杏仁核及海马路易小体的形成与帕金森病的视幻觉具有相关性^［63］。

针对帕金森病相关幻觉和妄想的治疗，首先推荐增加患者的家庭照明，避免诱发幻觉的刺激，在患者视力不佳时佩戴眼镜，这些措施可能会降低幻觉的发生风险。其次，应调整抗帕金森的药物应用，其调整的先后顺序为：首选停用抗胆碱药，然后是单胺氧化酶B抑制剂（monoamine oxidase inhibitor）、金刚烷胺、多巴胺受体激动剂、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂（catechol-O-methyltransferase inhibitor），最后减少左旋多巴的摄入量。排除药物的诱发因素之后，可选择对症治疗，目前被认为“有效”和“临床有用”的药物为氯氮平及皮莫范色林（primavanserin，为选择性5-羟色胺2A 反向激动剂）。但氯氮平的不良反应（粒细胞缺乏症、镇静、流涎和体位性低血压）限制了其在临床上的广泛使用，皮莫范色林仅在美国上市。而喹硫平作为一种非典型的抗精神病药，安全性更高，我国临床多推荐使用喹硫平。

冲动强迫行为是指基于奖赏机制、未经深思熟虑、无法抵抗、无目的性、持续性的行为。主要是一系列冲动控制障碍（impulse control disorders，ICDs）如病理性赌博、性欲亢进、强迫性购物、暴饮暴食及相关行为，包括刻板行为（punding）、多巴胺失调综合征（dopamine dysregulation syndrome）等，对帕金森病患者和看护人员造成很大困扰。

与ICDs发生密切相关的因素包括：遗传易患性、高剂量左旋多巴（等效剂量>450 mg/d）、多巴胺受体激动剂、病程、年龄、男性、吸烟等。有研究显示前额叶-基底节神经环路多巴胺能神经元损害参与ICDs的发生^［64］。建议使用帕金森病-冲动强迫行为问卷（Questionnaire for Impulsive-Compulsive Disorders in Parkinson′s disease，QUIP）及帕金森病-冲动强迫行为量表（QUIP-Rating Scale，QUIP-RS）作为筛查工具，QUIP-RS 及帕金森病阿杜安行为量表（Ardouin Scale of Behavior in Parkinson′s Disease）用来评估症状的严重程度^［65］。

ICDs的治疗首先应告知患者使用多巴胺受体激动剂诱导ICDs发生的可能性，如出现症状应逐渐减少多巴胺类药物的使用剂量，甚至停用多巴胺受体激动剂。社会心理因素也参与ICDs的形成，因此认知行为疗法可能作为治疗ICDs的辅助措施，但仍需进一步研究。阿片类拮抗剂如纳曲酮、金刚烷胺、抗精神类药物如氯氮平、喹硫平，可能对ICDs有改善作用^［66］。丘脑底核深部刺激的疗效尚不明确。

失眠是指3个月内每周至少3 d存在入睡困难、睡眠维持困难、早醒，甚至可能早于帕金森病的运动症状出现。影响失眠的因素包括夜间运动症状（震颤、强直、肌张力障碍、静坐不能）和非运动症状（夜尿增多、抑郁）。帕金森病睡眠量表（Parkinson′s Disease Sleep Scale-2）可用于评估患者合并的夜间症状并衡量其主观睡眠质量。另外，匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index）量表也可对患者的睡眠质量进行评估。

罗替戈汀通过治疗患者夜间和清晨的症状波动，改善夜间震颤及肌张力障碍，同时提高患者的入睡能力。睡前服用长效罗匹尼罗和普拉克索缓释片可通过维持整夜多巴胺能血药浓度改善睡眠质量。MAO-B抑制剂雷沙吉兰能改善夜间震颤及静坐不能，提高其入睡能力，减少夜间觉醒次数。在调整多巴胺能药物后仍不能改善失眠时，可考虑使用右佐匹克隆等药物。

索非那新（solifenacin）、曲司氯铵（trospium）、米拉贝隆（mirabegron）在膀胱中的具有高活性和选择性，且较抗胆碱能药物的不良反应少，可能改善帕金森病患者的夜尿症状而改善睡眠。膀胱肉毒毒素注射治疗、前列腺增多症的治疗也有助于减轻相应症状从而改善帕金森病患者睡眠质量^［68］。

有研究报道认知行为疗法、光疗、体育运动可能改善失眠。另外，推荐使用短效苯二氮䓬受体激动剂或褪黑素受体激动剂（如阿戈美拉汀）治疗失眠。

RBD是指快速眼球运动睡眠期出现骨骼肌失弛缓和梦境行为演绎，包括肌肉抽搐、梦语、攻击行为，甚至从床上跌落、自伤、伤害床伴等。普通人群中RBD的患病率为0.5%~1.0%，而帕金森病患者伴RBD者高达50%，且RBD出现的时间比帕金森病运动症状的出现时间平均早10年左右。临床诊断RBD基于生动梦境的夜间行为，明确诊断需要行多导睡眠监测^［69］。帕金森病患者REM期骨骼肌失弛缓可能机制是α-突触核蛋白在脑桥核中的沉积。

目前临床上多采用RBD筛查量表（The RBD screening questionnaire，RBD-SQ）^［70］及RBD-HK^［71］对RBD进行初筛，其敏感度及特异度均得到验证。由于RBD对神经变性病的发生具有重要的预警意义，RBD患者目前成为研究神经变性病的热点研究对象^［72］。

在临床处理上，首先评估卧室的安全性。其次，氯硝西泮和褪黑素仍为一线治疗药物，由于氯硝西泮会增加跌倒的风险，很多指南并不推荐氯硝西泮作为RBD治疗的首选^［73］。如果患者RBD发作频繁可考虑二线治疗药物，包括利伐斯的明、多奈哌齐、美金刚、加巴喷丁、普拉克索、羟丁酸钠等。当患者新增使用药物（如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、选择性5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药物、单胺氧化酶抑制剂、米氮平、胆碱酯酶抑制剂、β 阻滞剂、曲马多、咖啡因等），或直接停用药物（如苯二氮䓬类、巴比妥类药物、甲氧基氨基甲酸盐、喷他佐辛等药物）时，应注意可能诱发RBD的发生，临床治疗前需要关注类似情况的存在^［74］。

帕金森病患者伴RLS的比例约占8%~24%，RLS是在排除腿痉挛、肌痛、肿胀等原因外，一种想活动腿的强烈欲望，常伴有腿部不适或由腿部不适导致，在患者休息和夜间等不活动时出现或加重，可在活动后部分或完全缓解。且RLS的发作频率和严重程度随着帕金森病程的增加而增加。RLS的发病机制与多种因素有关，包括遗传易患性、铁代谢异常和多巴胺能系统功能障碍。RLS患者中枢神经系统的铁蛋白水平更低，可能与外周至中枢的铁代谢转运能力下降有关^{［75, 76］}。

RLS根据其典型的表现即可诊断。轻度RLS治疗可考虑：（1）避免酒精或咖啡因摄入、适度运动等行为治疗。（2）及时停用或调整诱发RLS的药物，如抗抑郁、抗精病药物及一些抗癫痫药物。（3）补充铁剂。如果铁蛋白水平<75 ng/ml或转铁蛋白饱和度<20%，建议长期口服325 mg含维生素C的硫酸亚铁，也可每隔1周分2次注射1 g右旋糖酐铁或羟甲基麦芽糖铁快速补充^［77］。

如果症状控制不佳，可进一步使用药物治疗。基于多个临床随机对照试验证据，推荐最多的是多巴胺受体激动剂，如普拉克索、罗匹尼罗和罗替高汀。一项随机对照临床试验结果表明，口服普拉克索6周后，患者RLS的严重程度级别量表总分有很大改善［（-15.87±0.66）分比（-11.35±0.92）分，P<0.000 1］^［78］。

然而，长期使用多巴胺受体激动剂可能会增加“多巴胺能诱导的症状恶化”的发生风险。因此，建议治疗时尽可能使用最低有效剂量。α-2-δ配体类药物，如加巴喷丁酯、加巴喷丁和普瑞巴林，也可作为一线治疗药物。一项为期52周的大型临床随机双盲试验评估口服300 mg/d普瑞巴林、0.25 mg/d普拉克索、0.5 mg/d普拉克索，对RLS症状的改善作用及“多巴胺能诱导的症状恶化”的风险，结果提示普瑞巴林及普拉克索均有显著的治疗效果，但普瑞巴林诱导的症状恶化风险明显低于普拉克索（症状恶化风险：300 mg/d普瑞巴林症状恶化风险1.7%；0.25 mg/d普拉克索6.6%；0.5 mg/d普拉克索9.0%）^［79］。

EDS在帕金森病早期的发生率约为15%~21%，随着病程进展可高达46%。帕金森病伴EDS者，影像学显示基底节多巴胺重摄取减少，运动、非运动症状及认知功能更差，跌倒风险增高，生活质量更差。Epworth嗜睡量表（ESS）是常用于评估患者白天嗜睡程度的量表，得分大于10分表示患者伴有白天嗜睡。

EDS的非药物治疗如行为认知疗法、光疗、重复经颅磁刺激及咖啡因摄入等，可能是改善EDS可行的干预措施^［80］。一项为期14 d的临床试验纳入31例帕金森病患者（ESS评分>12分），令患者随机接受每天2次、每次间隔1 h强光或暗红光治疗，结果表明强光可显著改善EDS（ESS平均分：基线15.81分与治疗后11.91分）^［81］。一项为期6周的随机对照试验结果表明，伴EDS的帕金森病患者（ESS评分>10分）接受咖啡因（前3周100 mg，2次/d，后3周200 mg，2次/d）治疗后，ESS得分降低了1.71分^［82］。另外，在药物治疗方面，多项随机对照试验研究表明200 mg精神兴奋剂莫达菲尼可显著改善EDS。美国食品药品监督管理局已经批准羟丁酸钠治疗发作性睡病，有研究将其用于12例EDS患者的治疗，滴定剂量为3~9 mg，可显著改善患者的ESS评分（均值降低4.2分）及慢波睡眠持续时间。

约80%的帕金森病患者伴心脏自主神经功能障碍，其中最常见的表现为体位性低血压（orthostatic hypotension，OH）、餐后低血压及波动性高血压。动态血压监测表明伴OH的患者常伴随血压波动及夜间仰卧位高血压，进而增加卒中、心血管事件的发生风险。帕金森病患者的症状波动对心血管功能也有影响，表现为“关”期时静息心率更高，降低的血压差更大^［83］。

OH是指从仰卧位到直立位后3 min内收缩压降低≥20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或舒张压≥10 mmHg。其中，心率升高<20 bpm时，称为神经源性OH。OH患者站立时可能出现头晕、视力模糊甚至晕厥等症状。因此，治疗的目标并不是直立时血压正常，而是改善症状。

OH治疗首先应对患者进行临床宣教，内容包括：（1）避免长时间站立和卧床休息。（2）起身时动作缓慢，尤其是晨起、饭后、排尿及排便后。（3）少食多餐，避免饮酒。（4）增加液体摄入量，每日至少饮水2.0~2.5 L，增加2.3~4.6 g盐。其次，避免服用长效降压药，一些降低血压的药物，如利尿剂、血管舒张药物（硝酸盐、磷酸二酯酶E5抑制剂）、α受体阻滞剂、中枢性α2受体激动剂、三环类抗抑郁药、抗胆碱能药物等也应避免服用^［84］。如果症状控制不佳，口服药物屈昔多巴、氟氢可的松、米多君可能升高直立时低血压。

帕金森病患者泌尿系症状的发生率为27%~85%。泌尿道功能障碍通常会在运动障碍之后4~6年出现。最常见的症状是夜尿增多、其次是尿频、尿急、急迫性尿失禁、排尿延迟、不完全排空^［85］。但应注意排除其他因素影响排尿，如男性患者可能由于前列腺增大而导致排尿障碍，而女性可能会出现压力性尿失禁、继发于缺血性脑损伤的特发性膀胱过度活动。

目前对泌尿系症状及严重程度是否和帕金森病的严重程度、病程相关尚无一致结论。尿急通常发生在帕金森病病程早期，而尿失禁通常在晚期多见。泌尿系症状严重程度受运动症状或其他非运动症状影响，且与生活质量下降，跌倒以及接受长期护理有关。

帕金森病患者尿流动力学改变包括储尿期逼尿肌过度活动（发生率36%~81%）、膀胱容量减少和排尿期逼尿肌无力（女性发生率为66%、男性发生率为40%）、外部括约肌功能障碍^［86］。

临床医生应该对患者的泌尿症状进行全面评估。这些症状可分为尿频、尿急、夜尿增多和尿失禁的存储症状，以及尿排空延迟、尿紧张、尿流不畅、排尿不完全以及尿潴留的排尿症状。此外，需要注意询问患者其他可能导致泌尿系症状的合并症，例如脑血管意外、多发性硬化、脊髓损伤、糖尿病、便秘、慢性盆腔疼痛、盆腔手术或盆腔恶性肿瘤史。药源性因素如利尿剂、β受体阻滞剂和拟交感神经药物会导致逼尿肌过度活动，而三环类抗抑郁药可能会使逼尿肌无力、括约肌增强，进而导致尿潴留。体格检查应包括泌尿科检查、直肠指检（男性前列腺大小、女性有无子宫脱垂、括约肌失弛缓）和基本神经系统检查（认知功能、脊髓反射的完整性）。常用评估问卷包括国际前列腺症状评分、下尿路症状评分，除此之外，膀胱日记也可作为评估症状和指导治疗的重要辅助手段^［68］。

行为疗法能显著改善泌尿系症状对帕金森病患者的影响。结合患者的生活设施、活动能力和灵活性，行为改变包括诸如饮水习惯的患者教育、膀胱训练、液体和饮食管理、骨盆底锻炼和生物反馈训练等多方面的策略。与常规建议相比，膀胱训练对于尿频和膀胱症状对日常生活的影响上有所改善，而对尿急症并没有明显改善^［87］。

在药物治疗方面，抗胆碱能药如奥西布宁、托特罗定、索利那新、曲司氯铵等能改善泌尿系统症状，但应注意口干、便秘和认知功能障碍等不良反应，重要的是在治疗效果和潜在不良反应之间取得平衡。除此之外，膀胱内注射低剂量A型肉毒毒素是对抗胆碱能药物耐受性降低的帕金森病合并尿失禁患者的潜在治疗策略。

消化系统症状是帕金森病患者最常见的非运动症状之一，可早于运动症状数年至数十年出现，并伴随患者整个病程。帕金森病胃肠功能障碍的病因可能是多因素的，在整个肠神经系统中发现有α-突触核蛋白的沉积^［88］，但目前仍未发现该种沉积与消化道症状之间存在明确的关系。帕金森病患者消化系统症状包括唾液过多、吞咽困难、恶心、排便次数减少和排便困难、腹胀以及早期饱腹感等为主要表现^{［89, 90］}。

1.流涎：早期认为流涎是患者唾液分泌增加的结果，但实际上帕金森患者唾液的产生是减少的^［91］。流涎的主要原因是患者吞咽频率及效率的降低使唾液在口中过量积聚，外加帕金森病患者长时间张口及低头弯腰等姿势，影响了口腔潴留唾液的能力导致流涎。在一项为期4周的格隆溴铵（3 mg/d）临床随机对照试验中，39.1%的患者症状改善至少30%，提示口服格隆溴铵（1 mg，3次/d）对治疗流涎有效^［92］。行为矫正与嚼口香糖对轻度流涎有一定帮助，其他干预手段如服用抗胆碱能药物及肾上腺素受体激动剂、下颌下腺及腮腺注射A型肉毒杆菌毒素或B型肉毒杆菌毒素、放射手术治疗等也能有效帮助患者控制流涎症状。

2.吞咽困难：30%~80%以上的帕金森病患者会出现吞咽困难^［93］。诊断吞咽困难的“金标准”即纤维内镜吞咽评估（fiberoptic endoscopic evaluation of swallowing）和视频荧光吞咽研究（video fluoroscopic swallowing study）。两项技术较复杂昂贵，目前并未广泛用于帕金森病患者的评估，因而也缺乏这方面的明确数据^［94］。

吞咽困难的帕金森病患者进餐期间应减少注意力的分散，采取小口进食的方法。使用增稠剂或将食物切碎成泥状，以及晚期患者胃管的使用也可减少吸入性肺炎的发生。此外，进行呼气肌肉力量训练、言语吞咽等康复训练也有利于改善吞咽功能。近期研究表明，生物反馈（即外部视觉、听觉等刺激）在患者吞咽功能中起重要作用^［95］，DBS、经颅磁刺激等技术正在被探索性应用于帕金森病患者吞咽功能的改善。

3.便秘：高达80%的帕金森病患者会出现便秘，且伴发便秘尤其在运动症状前就出现便秘的帕金森病患者中轴症状更为严重^［96］。目前仍未明确便秘的确切机制，多由于药物的不良反应或疾病本身所致，且后者以结肠和肛门直肠症状为特征，即结肠转运速度减慢和肛门直肠排便功能障碍^［97］。便秘的评估可采用功能性便秘的罗马Ⅲ标准、便秘评分系统（Constipation Scoring System）、结肠镜检查、腹部造影、无线运动胶囊、高分辨率肛门直肠测压法、MRI排粪造影等。帕金森病药物如左旋多巴对便秘的影响仍有争议，在改善结肠动力的同时发现还会增加直肠的收缩，而抗胆碱能药已有明确的致便秘作用。治疗便秘的方法主要包括药物和非药物治疗，非药物治疗以生活方式管理及日常锻炼为主，增加膳食纤维及液体的摄入以及必要时服用聚乙二醇、乳果糖等渗透性泻药有助于改善转运型便秘。

此外，帕金森病患者还存在肛门直肠排便功能障碍，主要表现为肌肉收缩舒张不协调：括约肌松弛不足致肛管直肠角无法打开，外加腹部肌肉松弛致腹腔内压力产生不足，从而阻碍了粪便的排出^［97］。生物反馈是排便协同障碍的推荐治疗方法，盆底康复锻炼以及肛门外括约肌和耻骨直肠肌的肉毒毒素注射已被成功用于改善此类患者的排便功能。有研究显示粪菌移植治疗帕金森病患者便秘效果显著，无明显不良反应^［98］。

4.恶心呕吐及腹胀：胃轻瘫以胃排空延缓为特征，其典型症状包括恶心呕吐、腹胀、早期饱腹、食欲不振等。胃排空是一个复杂的过程，胃底胃体幽门的协调运动以及各种胃肠激素的释放均能影响胃排空。α-突触核蛋白的聚集以及迷走神经背侧运动核和肠神经系统的异常在其间也发挥着重要作用，这两个区域相互作用（脑-肠轴）涉及复杂的神经调节和激素释放过程^［99］。

多潘立酮不易穿透血脑屏障，神经系统不良反应轻微，常用于治疗帕金森病患者的胃肠道症状，但由于其具有一定的心脏毒性，并有研究发现使用多潘立酮的帕金森病患者死亡风险较不使用者增加2倍^［100］，临床应谨慎使用。此外，对于内镜下幽门注射肉毒毒素、脑深部电刺激、生长激素释放肽及相关受体治疗靶点等的深入研究也将有助于改善帕金森病患者的胃肠道症状。

5.急性胃肠道综合征：帕金森病患者还可出现一些胃肠道急症，例如结肠扭转、假性肠梗阻等，需及时就诊，必要时行手术治疗^{［101, 102］}。

6.幽门螺杆菌感染：27%~70%的帕金森病患者存在幽门螺杆菌感染。有研究认为，感染幽门螺杆菌的机率与帕金森病严重程度有关，这可能与患者自身运动功能的恶化有关^［103］。另外有研究显示，幽门螺杆菌的感染与患者的症状波动相关^［104］。可采用呼气试验及粪便检测等手段进行评估，质子泵抑制剂、克拉霉素和阿莫西林三联疗法能较好地根除幽门螺杆菌感染。