Creutzfeldt-Jakob病（Creutzfeldt-Jakob disease，CJD）又称克雅病，是由正常朊蛋白（prion protein）错误折叠所致的一种中枢神经系统变性疾病，其中85%~95%的患者为散发性CJD（sporadic CJD，sCJD）。其主要临床表现为痴呆、小脑功能障碍、视力障碍、锥体外系症状、锥体束受累、无动性缄默和肌阵挛等^［1-2］。所有CJD患者均会出现痴呆等高级皮质功能障碍，早期可仅表现为注意力、记忆和判断力损害，随着病情进展，患者可出现痴呆、失语、失用症及额叶综合征等^{［2, 3］}。失用症在CJD患者中并不少见，但是临床工作中对失用症的认识和评价以及以失用症为突出表现的CJD病例关注较少。文中报道1例以失用症为突出表现的CJD患者，对其临床表现、辅助检查及神经心理学评估结果等进行报道，并结合本例患者回顾相关文献，对失用症的概念、分类、临床表现及评估方法等进行复习，提示我们在临床诊治工作中应及时正确识别失用症。

临床资料 患者男性，65岁，农民。主因“双下肢活动不利1年余，记忆减退半年”于2020年8月14日入北京协和医院。患者1年前无明显诱因出现双下肢发沉，自觉抬腿困难，走路时跟不上别人的步伐，下楼时感双下肢不受控制，不知如何落脚。半年前出现记忆力减退，记不得刚刚要拿的东西，反应迟钝，穿衣、叠被等动作花费时间较前明显增多，生活自理能力下降；并间断出现双小腿、双足疼痛和“发闷感”；体重明显下降。期间多次就诊于当地多家医院，均未能确诊。之后患者行走时出现双腿发僵、身体间断向右倾，上下楼梯需搀扶，并出现动作迟缓。病程中患者睡眠一般，多梦，否认睡眠中大喊大叫等行为；饮食正常；大小便正常；体重下降约5 kg。既往、个人及家族史：3年前诊断为“白癜风”；吸烟、饮酒史40年，近1年每日饮用自制药酒；家族史无特殊。

2020年8月于北京协和医院就诊并收入院。体格检查：生命体征平稳，心脏、肺部、腹部体检均未见异常。神经系统体检：意识清楚，语言流利，对答切题；高级皮质功能：认知功能下降，失用，左右失认，手指失认，书写不能；脑神经：双眼上视稍差，余（-）；四肢肌力Ⅴ级，四肢肌张力增高，肌阵挛；双上肢腱反射对称存在，双膝反射未引出；双侧霍夫曼征、巴宾斯基征均（-）；四肢针刺觉、音叉振动觉正常，腹部及双下肢图形觉减退；双手可见静止性震颤，轮替动作笨拙，指鼻、跟膝胫试验基本稳准；步基宽，直线行走不能，Romberg征（-），后拉试验（+）；脑膜刺激征（-）。

辅助检查：血尿便常规、凝血、肝肾功能、梅毒螺旋体抗体、艾滋病病毒抗原及抗体初筛、乙型肝炎相关抗原及抗体、丙型肝炎抗体、叶酸+维生素B₁₂、抗核抗体谱+抗磷脂抗体谱+系统性血管炎相关抗体谱、常见肿瘤标志物均未见明显异常。毒物筛查未见异常。血抗神经抗原抗体检测：抗N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体、抗谷氨酸脱羧酶抗体、抗电压门控钾离子通道抗体及副肿瘤综合征相关抗体Ri、Hu、Yo等免疫检查均未见异常。2020年3月及6月2次行头颅MRI示双侧大脑半球皮质多处花边征并逐渐增多，DWI及FLAIR序列出现高信号（图1）。头颅MRA未见异常。2020年3月外院脑电图报告未见异常。2020年8月于我院复查脑电图提示异常：左颞叶为著不规则慢波；左颞少量尖波（图2）。

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图1

克雅病患者头颅MRI结果。2020年3月头颅MRI示双侧大脑半球皮质花边样弥散加权成像（DWI）高信号（A）。2020年6月头颅MRI示双侧大脑半球DWI花边征较前明显增多（B）；丘脑层面可见病变呈等T₁长T₂信号，液体衰减反转恢复序列上为高信号，表观弥散系数呈低信号（C）

Figure 1

Head magnetic resonance imaging of the patient of Creutzfeldt-Jakob disease

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图1

克雅病患者头颅MRI结果。2020年3月头颅MRI示双侧大脑半球皮质花边样弥散加权成像（DWI）高信号（A）。2020年6月头颅MRI示双侧大脑半球DWI花边征较前明显增多（B）；丘脑层面可见病变呈等T₁长T₂信号，液体衰减反转恢复序列上为高信号，表观弥散系数呈低信号（C）

Figure 1

Head magnetic resonance imaging of the patient of Creutzfeldt-Jakob disease

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图2

克雅病患者的脑电图结果：左颞叶为著的不规则慢波；左颞少量尖波

Figure 2

The electroencephalogram of the patient of Creutzfeldt- Jakob disease

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图2

克雅病患者的脑电图结果：左颞叶为著的不规则慢波；左颞少量尖波

Figure 2

The electroencephalogram of the patient of Creutzfeldt- Jakob disease

脑脊液检测：2020年3月患者于外院行腰椎穿刺，脑脊液常规生化检测报告未见异常。入院后在知情同意下再行腰椎穿刺，脑脊液初压72 mmH₂O（1 mmH₂O=0.009 8 kPa），终压为0；脑脊液常规：外观无色透明，细胞总数4×10⁶/L，白细胞总数0（正常值0~8×10⁶/L）；脑脊液生化：蛋白0.56 g/L（正常值0.15~0.45 g/L），氯化物122 mmol/L（正常值120~132 mmol/L），葡萄糖 3.3 mmol/L（正常值2.5~4.5 mmol/L），乳酸 1.5 mmol/L（正常值0.6~2.2 mmol/L）；脑脊液寡克隆区带、细菌、真菌涂片未见异常；快速梅毒血浆反应素试验、梅毒特异性抗体、单纯疱疹病毒抗体Ⅰ型+Ⅱ型、巨细胞病毒DNA、巨细胞病毒IgM+巨细胞病毒IgG、Epstein-Barr（EB）病毒DNA、EB病毒IgG+EB病毒IgM、脑脊液抗神经元自身免疫性抗体均无异常。采用酶联免疫吸附测定法检测脑脊液β-淀粉样蛋白（Aβ）₄₂、总tau蛋白（T-tau）、磷酸化tau蛋白（P-tau），结果为Aβ₄₂485.5 pg/ml，T-tau 2 911.3 pg/ml，P-tau 67.4 pg/ml，T-tau/Aβ₄₂为6.0。将脑脊液样本送中国疾病预防控制中心进行14-3-3蛋白检测，结果回报脑脊液14-3-3蛋白阳性。

神经心理学评估：采用简易精神状态检查（Mini-Mental State Examination，MMSE）和蒙特利尔认知评估量表-北京协和医院版（Montreal Cognitive Assessment-Peking Union Medical College Hospital version，MoCA-P）初步评估整体认知功能；日常生活能力量表（Activity of Daily Living Scale，ADL）评定日常生活能力；医院焦虑抑郁量表（Hospital Anxiety and Depression Scale，HAD）评估精神状态。采用中国医学科学院北京协和医院认知功能评价系统^［4］，对执行功能、视空间、语言、记忆及概念推理与计算共5个认知域进行认知功能的综合评价。评估结果：MMSE评分 21分；MoCA-P评分 14分；ADL评分 37分（存在日常生活能力下降）；HAD（焦虑）评分2分（正常）；HAD（抑郁）评分5分（正常）。认知综合评价结论见表1。

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表1

克雅病患者认知功能综合评估结果

Table 1

The cognitive assessment results of the patient of Creutzfeldt-Jakob disease

表1

克雅病患者认知功能综合评估结果

Table 1

The cognitive assessment results of the patient of Creutzfeldt-Jakob disease

执行功能	语言功能	记忆功能	视空间功能	概念推理及计算
列名异常（轻）	自发语言非流利	AVLT-I异常（轻）	临摹异常（重）	相似性测验异常（重）
画钟异常（重）	复述异常（重）	AVLT-4异常（重）	积木测验异常（重）	计算异常（重）
数字符号异常（重）	听指令执行异常（重）	AVLT-5异常（轻）	单个动作模仿异常（重）
积木测验异常（重）	命名及颜色命名正常	AVLT-T异常（重）	改良Rey图形临摹异常（重）
联想学习异常（轻）		联想学习异常（轻）
接龙测验A异常（重）		情景记忆异常（轻）
系列动作模仿异常（重）		改良Rey图形回忆异常（重）
结论：执行、视空间、语言、记忆及概念推理与计算多项认知功能障碍

注：AVLT：听觉词语学习测验

患者失用症的评估结果：（1）及物动作的哑剧表演：提示“请假装刷牙”，患者不示齿反而将双唇噘起；提示“请假装梳头”，患者将手指作为梳齿，经提示后不能纠正。（2）及物动作的模仿：梳头、刷牙模仿基本正确。（3）用实物完成及物动作：患者喝水、剃须、梳头、刷牙等动作基本正确。（4）不及物动作的哑剧表演：如“请把你的左手放在右肩上”“请敬礼”；患者吹口哨、示齿、敬礼、再见、摸右耳等动作不能正确完成。（5）不及物动作的模仿：患者对有意义手势（如敬礼、再见、远眺等）模仿错误；3个无意义手势模仿错误。（6）复杂动作：写信-折叠信纸-放入信封-封信封可正确完成。（7）遵指令完成躺下、坐起等动作非常困难。提示“请躺到床上”，患者坐在床边反复改变坐姿，好像不知如何将双腿放到床上；提示“请从凳子上站起来”，患者双手用力扶桌子，臀部在凳子上前后挪动，起身动作花费30 s。但在日常生活中，患者能够自发轻松地完成平躺、坐起等动作。（8）书面命令指令：患者能正确完成书面指令，包括“请闭上您的眼睛”“请指门，再指窗户”等。

综上所述，患者为中年男性，慢性进展性病程，临床上以失用症为突出表现，同时合并快速进展的痴呆和锥体外系症状；头颅MRI提示双侧大脑半球花边征；脑脊液14-3-3蛋白阳性；脑脊液T-tau、T-tau/P-tau显著增高。患者拒绝进一步完善PRNP基因检测及脑活组织检查等检查。因此，根据2009年Zerr等^［5］和2018年Hermann等^［1］对CJD的诊断标准，本例患者诊断为很可能的CJD。之后继续予营养神经治疗，但患者及家属要求出院，出院后失访。

讨论 认知障碍通常为CJD患者的首发和常见表现，有研究者对CJD人群进行神经心理学分析，发现绝大部分患者存在多个认知域受损，其中以执行功能、情景记忆和语言功能受损最为常见^{［2，6, 7］}。我们对本例CJD患者进行了系统的神经心理学评估，结果显示其存在执行功能、视空间及记忆等多个认知域受损。该患者虽然满足痴呆的诊断标准，但执行功能障碍或视空间障碍并不能完全解释其临床表现。对其进行失用相关的神经心理学评估，结果显示该患者存在突出的观念运动性失用；按部位分类，患者同时存在肢体失用和躯干失用。但在长达半年的多次求医过程中，患者的失用症一直被临床医师忽视。问及病史时患者及家属也不能准确表述患者症状，但我们从“走路不知道如何迈步”“叠被等家务活动时间延长”等表现中可以发现端倪。失用症在CJD患者中并不少见，Krasnianski等^［3］发现高达56.5%的CJD患者存在失用。绝大部分存在失用的CJD患者同时会出现失语、失算等症状，最终表现为某些综合征如进行性非流利性失语、皮质基底节综合征和后皮质痴呆等^{［8, 9, 10］}。仅少数患者以失用为首发表现或疾病早期的唯一症状^{［3，11, 12］}。合并其他症状容易导致对失用症的忽略。从本例患者的确诊经过可以看出，在对CJD患者的早期识别和诊断过程中，不能忽视对失用症的神经心理评估。

John Hughlings Jackson于1861年最先描述了失用相关的症状。1871年Heymann Steinthal引用了“apraxie”来表示错误地使用日常用品，这个词来源于希腊语αηραεια，从此有了关于失用的专有名词；在失用症的发展史中，最具影响力的是Hugo Karl Liepmann，他对失用进行了系统性概述，并在一定程度上对失用进行了分类^{［13, 14］}。失用（apraxia）是指在意识清楚、语言理解功能及感觉运动功能正常的情况下，患者无法执行特定的、预先设定的动作或不能完成已习得的、有目的的动作^{［15, 16, 17, 18］}。失用的实质是运动认知障碍。

失用症的分类基于神经心理学的假说。目前比较可接受的观点为：枕叶、颞叶接收指令、图像等运动信息，整合后在优势半球顶下小叶形成运动模式（movement formula）；运动模式是指对动作轨迹、速度和节奏的概念性知识。运动辅助区（supplement motor area，SMA）根据运动公式来编码动作程序，然后传导至优势半球侧的感觉运动皮质，或经胼胝体传至对侧的感觉运动皮质，最终指导动作的形成。根据这个模型中受损模块的不同，失用可分为观念性失用（ideational apraxia，IA）、观念运动性失用（ideomotor apraxia，IMA）和肢体运动性失用（limb-kinetic apraxia，LKA）等。运动模式区域受损可导致IA，运动模式区与SMA之间的连接通路受损可引起IMA，而感觉运动皮质的损伤可导致LKA。除了按神经心理学分类，失用还有其他分类方式。如，按照部位分类，失用可分为口面失用、肢体失用和躯干失用；按特定任务分类可分为言语失用、穿衣失用、步态失用和结构性失用等。

IA是指患者无法将动作任务概念化，且完成多步骤行动的能力受损^{［17，19］}。这种形式的失用很少见，其本质是动作内容错误（content errors）。包括：选择错误的工具，比如患者用剪刀钉钉子；不能将一组复杂动作正确地分解组合，各个动作的次序混乱，比如穿袜子前先穿鞋子。其损伤部位目前不确定，可能在左侧大脑半球或优势半球颞顶联合区。

IMA指患者对要完成的动作有完整的认知，自然状态下可以完成动作，但是听指令执行动作时容易出错^{［16, 17，20］}。这种类型的失用是最常见的，其本质是动作输出错误（production errors）。特点是执行及物动作的哑剧表演最容易出错，其次是模仿表现较差，再其次是用实物动作欠佳。输出错误一般分为两大类。一类是空间错误（spatial errors），包括：姿势错误（postural errors），其中常见的是body-part-as-object error^［21］，即患者将身体某部分当成工具，且无法经由提醒纠正，比如，让患者假装使用剪刀，患者会将食指和中指当成剪刀的两片刀刃。正常人也会犯相同的错误，但提醒后一般可以纠正；空间定向错误（spatial orientation errors），是指工具使用的方向感缺失，比如使用剪刀剪纸时刀刃的切割方向与纸张平行；空间运动错误（spatial movement errors），指不能协调多关节运动或关节运动错误，例如拧螺丝钉时应该肩关节固定，前臂交替旋前旋后，IMA患者可表现为肩关节旋转而腕部肘部固定。另一类输出错误是时间错误（temporal errors），指动作起始时间延长或出现多次简短停顿，常常不能维持节律性刻板动作，比如切黄瓜片时失去正常节律。IMA的损伤部位包括优势半球顶叶、胼胝体、SMA、脑深部白质和基底节等。

LKA是指患者失去执行精巧、熟练动作的能力，不能完成精细动作^［22］。这类失用在哑剧表演和模仿都可能出现异常，但是最敏感的检查是用实物，尤其是涉及手指精细活动的工具或物品，如插孔试验、转硬币。优势半球或胼胝体部位的损伤可能出现LKA。

目前临床对失用症的忽视较多。失用常与肢体无力、共济失调、失语等伴随出现，其症状容易被掩盖。临床上对失用的诊断主要依赖医生的个人经验或直觉，缺乏广泛使用的评估方法^［23］。至今已有的失用评估量表大多比较复杂、不够全面，对评估者的要求高，临床难以普及，其敏感度或特异度也偏低^{［20，24, 25, 26, 27, 28, 29］}。1975年Heilman^［30］提出的失用量表是较早的评估量表，用该量表评估患者的听指令和模仿。1980年De Renzi等^［25］设计的量表包含24个测试项目，全部为动作模仿，主要用于评估观念运动性失用。2008年Bartolo等^［24］设计的量表包括13项测试，主要针对肢体失用，其中8项测试评估听指令和模仿有意义手势的能力，4项测试评估手势识别能力，1项测试评估模仿无意义手势的能力。2010年Vanbellingen等^［31］设计的上肢失用测试分为6个子测试，包含48个项目，主要评估上肢失用。6个子测试分别为无意义手势的模仿、不及物手势的模仿、及物手势的模仿和无意义手势的哑剧表演、不及物手势的哑剧表演、及物手势的哑剧表演。2017年Buchmann和Randerath^［23］设计了更为全面的量表，包括4个子测试：手势的模仿；熟悉工具和新工具的使用；哑剧表演如何使用工具；整体性动作测试——制作早餐。该量表花费时间约30 min，每个子测试都有划界分，推荐临床使用。国内对失用的评估量表极少。汉语失语成套测试（北京大学第一医院高素荣版）中有一项评估失用的子测试，主要对面部失用和上肢失用进行简单评估。

总的来说，失用的评估一般分为2个维度。第1个维度上针对的是动作的性质，包括模仿（imitation）、哑剧表演（pantomime）和使用实物（using tool）。第2个维度上涉及的是动作内容，包括及物动作和不及物动作。在2个维度中各选一个子模块进行两两组合，就可以衍生出5种基本的检测模式：及物动作的哑剧表演、及物动作的模仿、用实物完成及物动作、不及物动作的哑剧表演和不及物动作的模仿。要想对失用进行较为全面的评估，需尽可能包含这5种基本模式。

失用在神经系统疾病中并不少见，除了朊蛋白病，失用还可以见于卒中、感染、炎症、肿瘤、外伤或神经退行性疾病。本例患者的数次就诊反映了国内对失用症认识不足，临床医师应加强对失用症的认识和学习。因此，我们结合1例CJD病例，详细介绍其失用评估结果，并详述了失用症的概念、分类和评估方法。目前国内也亟须探索可用的失用评估量表，来帮助临床医生及时正确地认识失用。