白质消融性白质脑病（leukoencephalopathy with vanishing white matter，VWM）又称儿童共济失调伴中枢神经系统髓鞘化不良，是一种临床罕见的常染色体隐性遗传性白质脑病^{［1, 2］}。VWM多于儿童期起病，临床异质性较大，既往病例报道多来自儿科，成人病例报道罕见。我们报道1例病程17年，曾被误诊为肝豆状核变性的患者，最终经全外显子基因检测报告重新解读，结合临床和影像学表现确诊为VWM，值得临床医生警惕和思考。同时通过复习文献，探讨VWM的临床、影像和遗传学特点，以提高临床医生的认识。

临床资料 患者女性，29岁，汉族，家庭妇女，因“渐进性双下肢无力17年，加重伴认知减退、行走不稳1年”于2020年5月15日入我院神经内科。患者于2003年（12岁时）无明显诱因渐出现右下肢无力伴右足尖内收，病情进展缓慢，数年后渐累及左下肢，生活可完全自理，未重视。2013年3月（22岁时）患者上呼吸道感染后出现高热（>40 ℃）、四肢无力伴抖动，头颅MRI提示弥漫性脑白质病变。腰椎穿刺颅压正常，脑脊液常规：红细胞2×10⁶/L（正常值为0）、白细胞10×10⁶/L（正常值<5×10⁶/L），生化检查：蛋白质1.20 g/L（正常值0.15~0.45 g/L），免疫球蛋白：微量白蛋白503 mg/L（正常值<320 mg/L）、免疫球蛋白A 14.3 mg/L（正常值1.5~6.0 mg/L）、免疫球蛋白M 2.93 mg/L（正常值0~1.00 mg/L）、免疫球蛋白G 101 mg/L（正常值0~40 mg/L），抗酸染色、墨汁染色、革兰染色、病毒系列未见明显异常；血清铜7.5 μmol/L（正常值12.0~21.0 μmol/L）、血清铜蓝蛋白1.31 mg/L（正常值2.30~4.40 mg/L）、24 h尿铜0.08 μmol（正常值0~1.60 μmol）；双眼角膜色素环（K-F环）阴性；肝功能正常；红细胞沉降率73 mm/h（正常值0~20 mm/h）。临床诊断为“病毒性脑炎、肝豆状核变性”，给予阿昔洛韦抗病毒、地塞米松抗炎治疗并口服青霉胺驱铜，患者症状基本恢复至病前状态，患者服青霉胺3个月后自行停药。2019年（28岁时）患者双下肢无力仍逐渐进展，并出现认知减退及行走不稳。2020年1月（29岁时）患者因行走不稳摔跤，右脚趾骨骨折及软组织损伤，卧床至骨折愈合后，不能独立行走，需两人搀扶，就诊于我科门诊，查全血铜6.70 μmol/L（正常值7.12~21.29 μmol/L）、血清铜蓝蛋白1.35 mg/L、24 h尿铜1.73 μmol（正常值0~1.60 μmol），双眼K-F环阴性，患者于第三方基因检测公司行全外显子测序，报告提示ATP7B基因复合杂合突变（表1），诊断为肝豆状核变性，继续驱铜治疗。2020年5月患者症状无改善，以“肝豆状核变性”收住院。既往史无特殊。个人史：足月顺产，婴幼儿期精神运动发育可，初中肄业，学习成绩差，否认有毒有害物质接触史，已婚未育，月经史：初潮15岁，每次持续3~5 d，月经周期28~30 d，月经量正常，末次月经2020年4月15日。家族史：父母体健，非近亲结婚，有1弟弟体健，否认遗传病家族史。

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表1

白质脑病患者ATP7B基因复合杂合突变（来自基因检测公司的全外显子测序报告）

Table 1

Complex heterozygous mutations in ATP7B gene of the leukoencephalopathy patient（whole exome sequencing reports from genetic testing company）

表1

白质脑病患者ATP7B基因复合杂合突变（来自基因检测公司的全外显子测序报告）

Table 1

Complex heterozygous mutations in ATP7B gene of the leukoencephalopathy patient（whole exome sequencing reports from genetic testing company）

基因	染色体位置	核苷酸改变	氨基酸改变	次等位基因频率	纯杂合	致病性分析	相关疾病	遗传模式	变异来源
ATP7B	chr13：52 511626	NM_000053.3：c.3889G>A	p.V1297I	0.002 3	杂合	临床意义未明	肝豆状核变性	常染色体隐性遗传	母源
	chr13：52520505	NM_000053.3：c.2975C>T	p.P992L	0.000 045 13	杂合	致病性			父源

入院体检：生命体征平稳、心肺腹检查无异常。神经系统专科体检：意识清楚，言语流利；高级智能检查：全面减退，远近记忆力、计算力、执行力减退为著，理解力、时空定向力相对保留；运动系统：双下肢肌力Ⅲ级，双上肢肌力Ⅴ级，四肢肌张力增高，双上肢共济运动欠协调稳准（不显著），步态体检不能配合；反射：四肢腱反射亢进，踝阵挛、髌阵挛，四肢病理征阳性；余脑神经、脑膜刺激征及自主神经体检均无明显异常。

入院后检查结果：头颅MRI平扫：双侧脑室旁白质多发软化灶，周围弥漫型脱髓鞘，双小脑半球异常信号，伴脑萎缩（图1）。心电图：窦性心动过缓。胸部CT：右肺下叶条索灶。心脏超声、腹部超声及妇科超声均未见明显异常。认知量表：MoCA评分5分、MMSE评分 11分。全血铜：12.60 μmol/L（正常值7.12~21.29 μmol/L）、血清铜蓝蛋白：2.79 mg/L；青霉胺负荷试验阴性；双眼K-F环阴性。血尿便常规、肝肾功能、电解质、甲状腺功能、肿瘤系列、免疫功能、自身抗体、红细胞沉降率均未见明显异常。

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图1

白质消融性白质脑病患者头颅磁共振成T₁序列（A、D）、T₂序列（B、E）、液体衰减反转恢复序列（C、F）示患者基底节区尾状核头、苍白球、壳核和丘脑形态饱满，结构完整清晰，内部信号均匀，周围脑白质广泛脱髓鞘呈T₁低信号、T₂高信号，基底节区神经核团突出于背景，内囊和外囊白质纤维束均受累。A~C中箭头示脑白质脱髓鞘及白质内液化病灶；D~F箭头示基底节区神经核团（包括豆状核、尾状核、丘脑）

Figure 1

Brain magnetic resonance imaging of the patient with leukoencephalopathy with vanishing white matter

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图1

白质消融性白质脑病患者头颅磁共振成T₁序列（A、D）、T₂序列（B、E）、液体衰减反转恢复序列（C、F）示患者基底节区尾状核头、苍白球、壳核和丘脑形态饱满，结构完整清晰，内部信号均匀，周围脑白质广泛脱髓鞘呈T₁低信号、T₂高信号，基底节区神经核团突出于背景，内囊和外囊白质纤维束均受累。A~C中箭头示脑白质脱髓鞘及白质内液化病灶；D~F箭头示基底节区神经核团（包括豆状核、尾状核、丘脑）

Figure 1

Brain magnetic resonance imaging of the patient with leukoencephalopathy with vanishing white matter

依据患者的临床特点，入院初步诊断为“肝豆状核变性”。后复查全血铜、血清铜蓝蛋白结果均大致正常；青霉胺负荷试验阴性；双眼K-F环阴性；肝功能正常，并不支持肝豆状核变性诊断。患者主要表现为四肢锥体束损害和认知功能减退，而肝豆状核变性主要以锥体外系损害为主，临床表现亦不相符。依据欧洲肝脏研究协会（European Association for the Study of the Liver）的临床实践指南^［3］，回顾2013年3月、2020年1月、2020年5月患者相关检查结果，肝豆状核变性的莱比锡评分分别为2、3、0分（均小于4分），不能确诊为肝豆状核变性。基于对患者和临床资料的回顾，肝豆状核变性诊断临床证据不足，因此，我们对患者的全外显子测序结果进行了再分析。

依据美国医学遗传学和基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）^{［4, 5］}推荐评价ATP7B基因的复合杂合突变，ATP7B基因位于13号染色体，其中chr13：52511626的NM_000053.3：c.2975C>T碱基错义突变证据等级为致病性，而chr13：52520505的NM_000053.3：c.3889G>A碱基错义突变证据等级为临床意义未明。2016年Dong等^［6］发表了中国最大的肝豆状核变性队列研究，共纳入632例肝豆状核变性患者，文中共筛选出10个非同义变异的等位基因频率，chr13：52520505的NM_000053.3：c.3889G>A碱基错义突变同时出现于病例组和对照组，被定义为良性变异。依据中华医学会神经病学分会神经遗传学组于2021年制订的中国肝豆状核变性诊疗指南^［7］，患者不能确诊为肝豆状核变性。结合患者基因型和临床表型，本例患者应判定为肝豆状核变性ATP7B基因携带者（即ATP7B杂合子）。以“脑白质病”为临床表型，再次对全外显子结果进行重新分析，结果显示与VWM相关的EIF2B3基因纯合变异，突变基因分别来自父源和母源，符合家系共分离（表2，图2）。

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表2

白质脑病患者EIF2B3基因纯合突变（来自基因检测公司的全外显子测序报告）

Table 2

Homozygous mutation of ElF2B3 gene of the leukoencephalopathy patient（whole exome sequencing reports from genetic testing company）

表2

白质脑病患者EIF2B3基因纯合突变（来自基因检测公司的全外显子测序报告）

Table 2

Homozygous mutation of ElF2B3 gene of the leukoencephalopathy patient（whole exome sequencing reports from genetic testing company）

基因	染色体位置	核苷酸改变	氨基酸改变	次等位基因频率	纯杂合	致病性分析	相关疾病	遗传模式	变异来源
EIF2B3	chr1：4534 7394	NM_020365.4：C.674G>A	p.R225Q	0.000 016 49	纯合	可能致病性	白质消融性白质脑病	常染色体隐性遗传	父源、母源

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图2

白质消融性白质脑病患者（先证者）基因测序图。黑色箭头示EIF2B3基因突变位点（NM_020365.4：C.674G>A）

Figure 2

Sequencing diagram of the patient with leukoencephalopathy with vanishing white matter (the proband)

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图2

白质消融性白质脑病患者（先证者）基因测序图。黑色箭头示EIF2B3基因突变位点（NM_020365.4：C.674G>A）

Figure 2

Sequencing diagram of the patient with leukoencephalopathy with vanishing white matter (the proband)

EIF2B3基因编码真核细胞翻译启动因子2B（eukaryotictranslation initiation factor 2B，EIF2B）亚基ElF2Bγ，位于1号染色体。NM_020365.4：c.674G>A纯合变异发生在第7外显子区，使得第225位的精氨酸变异为谷氨酰胺。该变异所在的氨基酸在不同物种间高度保守，未被千人基因组数据库、GnomAD数据库收录，在ExAC普通人数据库中的频率为0.000 016 49（PM2）；生物信息学预测软件RadialSVM、Polyphen-2、LR pred、Ljb23_metasvm等预测该变异为致病性变异（PP3）；被ClinVar数据库收录为“致病的（pathogenic）基因突变”。据文献报道，该变异已在白质消融性白质脑病患者中检出（PM3）^［8］。体外功能学实验结果表明，该变异导致EIF2B复合物功能缺陷（PS3_P）。基于以上证据，根据ACMG序列变异解读指南（PM2+PM3+PP3+PS3_P），建议判定该变异为可能致病性变异。患者最终确诊为VWM并肝豆状核变性ATP7B基因携带者。

患者停用青霉胺，按无症状性肝豆状核变性携带者给予低铜饮食，并嘱定期检测铜代谢。试验性给予患者鸡尾酒疗法，口服B族维生素、辅酶Q₁₀、维生素E等药物，尽量避免外伤、发热等诱因，加强康复锻炼。18个月后随访，患者呈卧床状态，认知及生活能力进行性下降，不认识家人，言语少，找词困难，进食需人协助，但吞咽功能正常，出院后自行停药，未复诊。

VWM多于儿童期起病，是常染色体隐性遗传性白质脑病^［2］，国外早在1962年就有了该病的相关报道。1998年荷兰学者van der Knaap将其正式命名为“白质消融性白质脑病”后，VWM才作为一种独立的疾病被人们认识^［2］。2001—2002年，VWM的致病基因被发现^［9］。2007年，吴晔等^［10］报道国内首例VWM后，国内才陆续有小规模的VWM病例研究，但主要集中于儿科。

VWM致病基因是EIF2B1~5基因，分别编码 EIF2B的α、β、γ、δ、ε 5个亚单位，但国内外EIF2B基因组成有所差异。国外研究发现VWM患者中有95%以上可以发现EIF2B基因存在突变，其中EIF2B5突变最为常见^［2］，而国内报道的EIF2B3基因的突变比例明显高于国外报道，国内EIF2B基因突变类型主要是EIF2B5和EIF2B3^{［11, 12］}。

VWM确切的发病机制目前尚未阐明^［2］，EIF2B是一种鸟嘌呤核苷酸交换因子，对细胞内mRNA的翻译起始过程起重要调控作用，属于管家基因。EIF2B的组织广泛分布于各真核细胞，但VWM主要累及脑白质，具有选择性神经胶质易损性的特征^{［13, 14］}。最近的研究发现，星形胶质细胞在驱动大脑白质病理过程中起着核心作用，并作用于少突胶质细胞和轴突。其他的病理机制包括细胞应激状态下激活折叠蛋白反应、星形细胞-小胶质细胞失交互作用以及对细胞氧化磷酸化可能存在的间接影响^［15］。

VWM临床表型差异大，根据起病年龄及病程特点可分为先天型、婴儿型、早期儿童型、青少年型及成年型，其中以早期儿童型最为常见，VWM无确定的基因型-表型相关性^［16］。2006年van der Knaap等^［2］提出了VWM的临床诊断标准：（1）早期精神、运动发育基本正常或轻度落后；（2）儿童期出现进行性神经系统功能倒退，发热或轻微头部外伤均可引起病情加重；（3）神经系统症状主要包括肢体痉挛及小脑共济失调；（4）头颅MRI表现为弥散对称性大脑白质受累，白质异常在T₁、T₂及FLAIR像上逐渐演变为与脑脊液相同的信号。VWM有显著的头颅MRI特征^{［1，17, 18, 19］}，包括：（1）弥漫对称性脑白质广泛受累，累及中央区及皮质下白质。（2）白质异常在T₁、T₂及FLAIR像可逐渐变为与脑脊液相同的信号。（3）在T₁加权像及FLAIR像可见在脑脊液样白质中有线状残存正常白质。（4）MRI上述异常可见于所有病例，即使无症状患者也有上述特点。（5）伴有轻到重度的小脑萎缩，主要累及蚓部。其中，最显著的特征为弥漫性大脑白质的液化现象。

VWM整体呈进展性病程，不同年龄组患儿的生存时间差异有统计学意义。婴儿型运动与认知功能障碍进展相对较快，数年内死亡，而儿童型病程进展差异较大，多数几年内死亡，也可长达数十年，少年型及成年型临床症状一般较轻，病程进展相对缓慢，但也有严重病例报道^{［10，20］}。虽然根据典型临床表现和特征的头颅MRI可以诊断临床病例，但最终确诊仍依靠基因诊断。VWM没有特异的治疗方法，应避免引起症状恶化的应激。对有生育要求的确诊患者，产前基因诊断是必要的。

部分女性VWM患者可伴有卵巢早衰。卵巢早衰是指40岁以下的女性出现闭经、不孕、雌激素水平低下、促性腺激素水平升高以及成熟卵泡缺乏等症状^［21］。Labauge等^［22］报道了16例VWM患者，其中女性13例，8例表现为卵巢早衰，2例表现为原发性闭经，5例提前绝经，1例不孕不育。伴卵巢早衰的脑白质营养不良又称为卵巢白质营养不良（ovarioleukodystrophies），不仅见于VWM，还常见于AASR2基因突变相关脑白质营养不良^{［23, 24］}。郑扬等^［25］综述了卵巢白质营养不良与VWM的相关文献，发现卵巢早衰多见于EIF2B5基因突变，其次为EIF2B2基因突变，EIF2B3基因突变和 EIF2B1基因突变仅见个案报道，未发现基因型-表型关系。本例患者为EIF2B3基因突变，月经周期大致规律，否认闭经史，第二性征发育正常，妇科超声未见异常。患者虽结婚多年不孕不育，但经核查，患者与丈夫婚后因客观原因无正常性生活。目前阶段患者不能诊断为卵巢早衰，但遗憾的是，未进行性激素相关筛查。

本例患者以痉挛性截瘫样症状起病，病程共17年，期间因低铜蓝蛋白血症和ATP7B基因突变曾被误诊为肝豆状核变性，并间断驱铜治疗7年，最终经基因检测结果再次分析，结合患者临床和影像特征而最终确诊。回顾病例资料，患者早期诊断肝豆状核变性也有一定线索，比如低血清铜蓝蛋白水平，但临床证据不充分。临床研究表明，只单纯依据铜蓝蛋白不足以诊断肝豆状核变性：一方面，铜蓝蛋白作为急性期蛋白，肝脏及其他部位的炎症或高雌激素水平可导致铜蓝蛋白浓度上升；另一方面，血清铜蓝蛋白在其他伴有明显的肾脏或肠道蛋白丢失、吸收不良综合征或任何病因的严重终末期肝病的情况下可能偏低^［3］。另外，10%~20%的ATP7B杂合子可表现为血清铜蓝蛋白水平低下^［26］。推断患者2013年3月及2020年1月2次低血清铜蓝蛋白水平的原因可能有：（1）2次检测时患者均为应激状态，长时间纳差，可能存在营养素缺乏，从而出现获得性铜蓝蛋白合成不足；（2）患者为ATP7B杂合子，蛋白翻译水平的量效关系可能致铜蓝蛋白水平低下；（3）患者存在EIF2B3基因错义突变，EIF2B蛋白广泛分布于各真核细胞，调控细胞内蛋白翻译水平，铜蓝蛋白在肝脏合成，虽未见文献报道VWM影响肝脏蛋白合成，但从机制上推测本例患者血清铜蓝蛋白水平间断降低不完全排除VWM的影响。

通过该病例的诊疗过程，我们有几点以下体会：首先，疾病的诊断要结合临床表型、影像学和基因检测综合分析，避免临床思维僵化、局限化；其次，基因检测技术已广泛应用于临床，成为疾病诊断的一把利器，临床医生应加强与基因检测技术人员的沟通，提供全面的临床表型，避免误导；最后，临床永远是主导，临床医生必须学习基因检测及基因致病性等级判定相关指南，参与基因诊断。