结核性脑膜炎（TBM）是神经科最严重的致死性疾病之一。TBM的早期诊断和治疗依然面临着严峻的挑战。脑脊液抗酸染色、结核分枝杆菌培养是TBM诊断的“金标准”，但敏感度不佳。随着宏基因组二代测序技术的应用，TBM的早期诊断取得了重大进展。TBM的最佳治疗方案仍有待进一步探讨和研究。文中对TBM的发病机制、病理、临床表现、诊断与治疗进展作一概述，为临床提供指导。
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结核性脑膜炎（tuberculous meningitis，TBM）是由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）侵入蛛网膜下腔引起的一种弥漫性非化脓性软脑膜和脑蛛网膜的炎性疾病，也可侵及脑实质和脑血管。TBM是MTB感染的最严重形式［1］，约占所有结核病的1%~5%［2］。肺外结核中大约有5%~15%的患者继发中枢神经系统结核病，其中TBM约占神经系统结核的70%［3］。发病的高风险人群主要包括5岁以下儿童、HIV合并感染者和免疫功能低下者［2］。TBM仍然是世界上最严重的致死性疾病之一，尽管给予积极抗结核治疗，其病死率仍处于较高水平（成人高达50%，儿童达20%）［2，4, 5］。
TBM的发病机制目前仍然存在争议。一般认为，MTB经呼吸道传入后经血行播散到全身各器官，如脑膜和邻近组织，并激活细胞免疫反应，病原体可以被激活的巨噬细胞消灭，形成结核结节，可休眠数年［6, 7］。当人体免疫力降低时，结核结节中心形成干酪样坏死，病原体迅速繁殖，并导致结核结节破裂，释放MTB至蛛网膜下腔，导致TBM［8, 9］。多数情况下，TBM由血液播散所致；部分TBM还可以由颅骨、脊椎骨、乳突等邻近组织的结核病灶直接向颅内或椎管内侵入引起［10］。
TBM的病理改变包括脑膜、脑血管和脑实质受累。首先蛛网膜下腔产生一层厚的结核性渗出物（主要由单核细胞、淋巴细胞和纤维素所组成），以脑底、脑干周围及脑沟、脑裂处更为多见。结核性渗出物侵犯脑血管后可导致血管壁水肿，动、静脉内膜炎，进而引起脑血栓形成、脑梗死和脑软化，多见于大脑中动脉受累［6］。结核性渗出物引起蛛网膜下腔粘连、闭锁，或因第四脑室中孔和侧孔闭塞致使脑脊液循环通路受阻，继发脑室扩大和脑积水［11］。除此之外，炎性渗出物还可引起面神经、外展神经及后组脑神经粘连。炎性渗出物侵入脑实质时可形成大小不等的干酪样结节，干酪样坏死组织周围可见散在朗格汉斯巨细胞、上皮样细胞、淋巴细胞、少数浆细胞和成纤维细胞。
TBM在任何年龄段均可发病，但以青年人多见。该病发病隐匿，多呈慢性病程，亦可以急性或亚急性发病，部分患者无明确的结核接触史，临床症状轻重不一，表现如下。
脑膜受累时可出现不同程度的头痛、颈项强直、Kernig征和Brudzinski征阳性。
半数以上患者伴头痛，轻重程度不一。颅高压的典型症状包括剧烈头痛和喷射状呕吐、视乳头水肿等。严重者可形成脑疝，表现为双侧瞳孔大小不等、呼吸节律变化、血压升高或意识障碍等。
若早期未及时治疗，随着病情进展，患者可出现脑实质损害症状，如精神萎靡、淡漠、谵妄或妄想等。10%~15%的患者出现轻偏瘫、视乳头水肿和癫痫发作［3］。严重者可出现去脑强直发作或去皮质状态。
颅底炎性渗出物刺激、粘连、压迫或颅内压升高可导致脑神经损害。大约1/4的患者出现脑神经麻痹，外展神经受累最常见，动眼神经、滑车神经、面神经及前庭蜗神经等次之［3］。
脊膜、脊神经根和脊髓受累可出现神经根性疼痛，受损平面以下感觉和运动障碍，马尾神经损害患者可出现尿潴留、尿失禁和大便秘结、失禁等。
老年患者头痛、呕吐症状较轻，颅内压增高及脑脊液异常不明显，但合并脑积水和脑梗死较为常见［13］。
血常规检查大多正常，部分患者红细胞沉降率可增高，伴抗利尿激素异常分泌综合征（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion）和脑性耗盐综合征（cerebral salt wasting syndrome）的患者可出现低钠和低氯血症［12，14］。
1.压力：脑脊液检查是TBM的主要实验室指标。患者脑脊液压力增高，多为200~400 mmH2O（1 mmH2O=0.009 8 kPa）或以上。对于颅内压正常或降低的患者，需考虑是否存在中脑导水管和（或）第四脑室中、侧孔部位的脑脊液循环障碍［15］。
2.常规检查：脑脊液外观多呈无色透明或微黄，部分标本静置后可有薄膜形成。脑脊液细胞学表现为脑脊液细胞数中度增高，多为（50~500）×106/L，早期以中性粒细胞为主，随后表现为以淋巴细胞、单核细胞、浆细胞和中性粒细胞并存的混合型细胞反应，1~2周后以淋巴细胞为主［15, 16］。脑脊液生化提示葡萄糖和氯化物含量降低，而氯化物的降低程度比其他性质脑膜炎更显著。脑脊液葡萄糖与血糖比例通常低于0.5。脑脊液蛋白含量呈中度增高，通常为1~2 g/L。
3.病原学检测：脑脊液抗酸染色阳性和MTB培养阳性是诊断TBM的“金标准”［17, 18］。然而，脑脊液抗酸染色阳性率低，脑脊液中MTB培养费时费力，需要数周时间，不适合早期诊断［2］。我国学者针对MTB为胞内寄生菌的特点，通过去垢剂聚乙二醇辛基苯基醚预处理提高细胞膜的通透性，应用改良抗酸染色显著提高了对脑脊液中MTB的检测效率，敏感度及特异度分别为82.5%、85.0%［19, 20］。
4.分子诊断技术：聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）作为核酸扩增技术最常用的方法之一，目前已被普遍应用于MTB的核酸检测。GeneXpert分子诊断系统具有操作简便、快速、准确等优势，能够同时检测MTB和利福平耐药，但阴性结果仍不能排除TBM，其检测敏感度仍需大量研究来进一步证实［21］。近年来，宏基因组学第二代测序（metagenomic next-generation sequencing，mNGS）技术能够非靶向地检测临床标本中的病原体核酸，目前已被逐步应用于TBM的早期诊断［22, 23, 24］。然而，由于MTB的生长和结构特点导致其核酸提取的难度较大，即使特异性序列数较少，也应考虑其致病可能［23］。目前，脑脊液mNGS已经成为中枢神经系统感染病原学鉴定的重要实用技术之一。
5.免疫学检查：结核菌素试验（tuberculin test）的特异度及敏感度较低，仅作为临床诊断的参考依据。抗MTB抗体IgM水平多于疾病早期升高，中后期以IgG升高为主，并且IgG升高可长期存在。一般认为，急性期TBM患者脑脊液中的IgM水平升高且此后IgG水平升高4倍可具有临床诊断价值［15］。γ-干扰素释放试验（interferon-γ release assay）主要被用于诊断结核潜伏感染和预测发病，尤以结核感染T细胞检测试剂盒应用最广泛。动态监测脑脊液中γ-干扰素的含量变化可为TBM患者的病情监测、评估提供帮助。
胸部X线或胸部CT检查可提示存在活动性或陈旧性结核感染证据。头颅CT、MRI增强扫描可显示颅底基底池、外侧裂及脑干周围脑膜呈不规则条状、结节状强化［9］。脑实质内可见散在的粟粒状等密度或稍高密度小结节。脑内结核瘤增强扫描可见环形、靶形或不规则的团块阴影。早期可见脑室缩小等脑水肿征象，晚期可见脑室普遍性扩大等脑积水征象。头颅MRI DWI可显示合并脑梗死的影像学改变［9］。头颅CTA、MRA可显示颈内动脉远端及大脑前、中动脉近端血管狭窄。见图1。
1.病史：患者既往存在结核病病史或接触史。
2.典型临床表现及体征：包括头痛、低热、呕吐、脑膜刺激征等。
3.脑脊液检查：白细胞计数中度增多，蛋白水平增高，葡萄糖和氯化物水平降低等。
4.微生物检测：脑脊液抗酸染色、MTB培养及核酸检测等有助于确定诊断。
5.影像学检查：胸部X线、胸部CT、头颅CT及头颅MRI等检查有助于诊断。
目前诊断的国际标准，仍然参考2010国际专家共识［17］，对TBM的诊断建议详见表1，2。
结核性脑膜炎的诊断评分标准［17］
Diagnostic scoring criteria of tuberculous meningitis［17］
结核性脑膜炎的诊断评分标准［17］
Diagnostic scoring criteria of tuberculous meningitis［17］
| 分类（最高评分） | 评分标准 | 分值（分） |
|---|---|---|
| 临床标准（6分） | 症状持续时间≥5 d 结核感染全身症状（至少1项）：体重下降（儿童生长缓慢），夜间盗汗，咳嗽持续时间≥2周 近期（1年内）接触肺结核患者或TST或IGRA阳性（10岁以下） 局灶性神经功能损害（不包括脑神经麻痹） 意识障碍 脑神经麻痹 | 4 2 2 1 1 1 |
| 脑脊液标准（4分） | 外观清亮 白细胞计数：10~500个/μl 淋巴细胞比率占优势（>50%） 蛋白浓度>1 g/L 脑脊液与血浆葡萄糖比率<50%或脑脊液葡萄糖<2.2 mmol/L | 1 1 1 1 1 |
| 脑脊液影像学标准（6分） | 脑积水 基底脑膜强化 结核瘤 脑梗死 增强前基底高信号/高密度 | 1 2 2 1 2 |
| 其他部位结核证据（4分） | 胸部平片提示活动性肺结核：粟粒性肺结核/肺结核征 CT/MRI/超声发现CNS外结核灶 痰、淋巴结、尿液、胃冲洗液、血培养抗酸染色阳性或MTB培养阳性 其他临床标本（脑脊液除外）MTB核酸检测阳性 | 4/2 2 4 4 |
| 其他诊断排除标准 | 依据患者的年龄、个体免疫状况和所处地区等基本情况依次完成病原学检测（培养、染色镜检及核酸检测）、病理检查或血清学检测等。根据实验室检测结果，需排除的诊断包括：化脓性脑膜炎、梅毒性脑膜炎、隐球菌性脑膜炎、病毒性脑（膜）炎、嗜酸性粒细胞性脑膜炎、脑型疟疾、寄生虫性脑膜炎及脑脓肿等 |
注：TST：结核菌素试验；IGRA：γ-干扰素释放试验；MRI：磁共振成像；CNS：中枢神经系统；MTB：结核分枝杆菌
结核性脑膜炎的诊断分类标准［17］
Diagnostic classification criteria of tuberculous meningitis［17］
结核性脑膜炎的诊断分类标准［17］
Diagnostic classification criteria of tuberculous meningitis［17］
| 诊断分类 | 诊断标准 |
|---|---|
| 临床纳入标准 | 包含至少1个脑膜炎临床症状及体征：头痛、易激惹、呕吐、发热、颈项强直、惊厥、局灶性神经功能缺损、意识改变或昏睡 |
| 确诊TBM | 满足A或B的条件：A.符合临床标准，并具备以下1项或多项：①脑脊液中找到抗酸杆菌；②脑脊液中MTB培养阳性；③脑脊液结核菌核酸检测阳性；B.脑或脊髓找到抗酸杆菌或结核性病理改变，并且有临床征象及相应的脑脊液改变或尸检提示脑膜炎改变 |
| 很可能TBM | 满足临床入选标准并且诊断评分≥10分（无头颅影像结果）；诊断评分≥12分（有头颅影像结果）并且至少2分来自影像或脑脊液 |
| 可能的TBM | 满足临床入选标准并且诊断评分6～10分（无头颅影像结果）；诊断总评分6～11分（有头颅影像结果），并且排除其他鉴别诊断 |
| 非TBM | 明确诊断为其他疾病，并且未获得TBM诊断或双重感染证据 |
注：TBM：结核性脑膜炎；MTB：结核分枝杆菌
急性BM起病急，伴高热、寒战。脑脊液外观为浑浊或呈米汤样，脑脊液白细胞数可达（500~1 000）×106/L或以上，以中性粒细胞为主，葡萄糖水平降低较TBM明显［25］。头颅MRI增强扫描可助于两者鉴别。
VM多急性起病，多有呼吸道、胃肠道感染史，一般为良性自限性病程，无脑神经受累和脑积水等表现［26］。头颅CT或MRI检查多无异常；脑脊液压力正常或轻度增高，细胞学检查呈淋巴细胞增多，蛋白含量正常或轻度增高，葡萄糖和氯化物正常。
CM患者常伴慢性消耗性疾病或全身免疫缺陷性疾病病史，慢性病程，其临床表现多为亚急性或慢性脑膜脑炎的症状和体征，约50%出现发热，以剧烈头痛和视力下降更为常见，多见于视神经受累［27］。脑脊液压力较TBM更高，脑脊液特点与TBM类似［28, 29］。脑脊液墨汁染色、迈-格-姬染色或阿利新蓝染色检出隐球菌可确诊［30, 31, 32］。
脑膜癌病多见于中老年人群，慢性起病。以进行性颅内压增高为主，多有视神经乳头水肿和视力障碍，可见原发肿瘤病灶或病史，脑脊液细胞学找到肿瘤细胞可确诊脑膜癌病［32］。
此外，TBM还需与脑脓肿、脑寄生虫病、淋巴瘤等中枢神经系统感染性疾病相鉴别。
TBM治疗原则是早期给药、合理选药、联合治疗和系统治疗，只要患者临床症状、体征、辅助检查高度提示本病，即使抗酸染色阴性亦应立即开始试验性抗结核治疗。
异烟肼（isoniazid）、利福平（rifampicin）、吡嗪酰胺（pyrazinamide）、乙胺丁醇（ethambutol）、链霉素（streptomycin）、莫西沙星是目前治疗TBM最有效的药物（表3）；抗结核治疗包括初期的四联“强化”治疗（2~3个月）和随后的二联“维持”治疗（异烟肼和利福平再联合使用7~9个月）［18，33］。连续2个月的异烟肼、利福平、吡嗪酰胺是强化治疗的基础。经典的四联用药还要加上链霉素（由于可引起第Ⅷ对脑神经的不可逆损害，因此目前不作为首选治疗药物）或者乙胺丁醇，二者选一，构成四联抗结核治疗方案。对常规抗结核药物治疗效果不佳的患者可以考虑增加异烟肼、利福平的用量或者联用喹诺酮类药物［5，18］。
1.异烟肼：异烟肼可抑制MTB的DNA合成，破坏菌体内酶活性，干扰分枝菌酸合成，对细胞内、外MTB均有杀灭作用，易于透过血脑屏障［34］。不良反应主要为周围神经炎、肝功能损害，偶尔可致癫痫发作。异烟肼治疗期间应定期监测肝功能。
2.利福平：利福平与细菌的RNA酶结合，干扰mRNA及蛋白质合成，抑制细菌的生长繁殖导致细菌死亡。对细胞内外的MTB均有杀灭作用。利福平不能透过正常脑膜，只部分透过炎性脑膜（5%~25%）。有研究结果表明，TBM患者前2周静脉注射大剂量利福平（600 mg，13 mg/kg）可提高脑脊液中的药物浓度，并显著降低患者病死率［35］。主要不良反应有肝毒性、过敏反应等，用药期间应定期监测肝功能。
3.吡嗪酰胺：吡嗪酰胺在酸性环境中对细胞内MTB具有杀灭作用，特别是对半休眠状态的菌群更有效，对胞外细菌无效。吡嗪酰胺易透过血脑屏障（95%~100%），可以显著缩短TBM的治疗时间［36, 37］。主要不良反应有肝损害、血尿酸升高、关节痛、关节肿胀、活动受限等，痛风患者应禁用该药。
4.乙胺丁醇：乙胺丁醇通过抑制细菌的RNA合成而抑制MTB的生长。乙胺丁醇在脑膜炎患者脑脊液中的浓度可达同期血药浓度的10%~50%［38］。主要不良反应有视神经损害、末梢神经炎、过敏反应等。
5.链霉素：为氨基糖苷类抗生素，仅对吞噬细胞外的MTB具有杀灭作用，为半效杀菌剂。链霉素能够透过部分炎性脑膜，是TBM早期治疗的重要药物之一。主要不良反应有耳毒性和肾毒性，近年来应用渐少。
6.喹诺酮类药物：目前氟喹诺酮类药物是二线抗结核药物的研究热点，包括左氧氟沙星、莫西沙星、环丙沙星和加替沙星等。左氧氟沙星透过血脑屏障的能力最强，环丙沙星透过血脑屏障能力最弱。有研究证实，给予大剂量莫西沙星（800 mg/d）时，脑脊液中药物浓度良好，毒性低，强化治疗期添加莫西沙星可明显改善患者预后［35，39］。
7.利奈唑胺（linezolid）：利奈唑胺是人工合成的恶唑烷酮类抗生素，可抑制细菌蛋白质合成，脑脊液穿透率高，可作为抗结核治疗的潜在药物选择［40］。有文献报道，在重症TBM及儿童TBM的治疗方案中添加利奈唑胺可降低患者的病死率［41, 42, 43］。
糖皮质激素对于脑水肿导致的颅内压增高、意识障碍、伴局灶性神经体征、交通性脑积水、蛛网膜下腔阻塞及结核瘤的重症患者，可减轻其中毒症状，抑制炎性反应及减轻脑水肿。对于重症TBM，短期激素治疗可降低患者病死率［44］。通常对重症成人（>14岁）患者使用地塞米松初始剂量0.4 mg·kg-1·d-1，1周后逐渐减量，疗程1~2个月；儿童（<14岁）患者一般使用泼尼松龙 2~4 mg·kg-1·d-1（通常小于45 mg），1个月后逐渐减量，疗程2~3个月。对于激素治疗后上述症状改善不明显患者，也可使用沙利度胺、抗肿瘤坏死因子α单抗英夫利昔单抗（infliximab）等药物添加治疗［45］。
对于椎管阻塞、脑脊液蛋白显著增高、肝功能异常致使部分抗结核药物停用、复发或耐药的患者，可在全身药物治疗的同时酌情辅以鞘内注射，提高疗效，异烟肼50 mg、地塞米松5~10 mg、α-糜蛋白酶4 000 U、透明质酸酶1 500 U，每2~3天1次，注药宜缓慢。脑脊液压力较高的患者慎用。
1.颅内压增高：可选用渗透性利尿剂，如20%甘露醇、甘油果糖等，并及时补充丢失的液体和电解质。
2.交通性脑积水：可给予口服乙酰唑胺或醋甲唑胺治疗。治疗无效的重症患者可考虑神经外科脑室分流、引流术及腰大池引流。
3.脑梗死：对于合并脑梗死的患者可给予口服阿司匹林治疗。
4.其他：保持呼吸道通畅；给予营养支持及维持水电解质平衡；高热者给予物理降温，抗惊厥；加强护理，预防褥疮等并发症。
本病预后与患者年龄、病情严重程度、治疗是否及时有关。发病时患者表现为昏迷是预后不良的重要指标。治疗后患者临床症状体征完全消失，脑脊液白细胞数、蛋白、葡萄糖和氯化物水平恢复正常提示预后良好。
随着脑脊液二代测序等检测技术的不断发展和脑脊液标本核酸提取过程的进一步优化，TBM的诊断效率和准确性将会进一步提高。TBM的最佳药物治疗方案及对于常见并发症的处理仍存在争议，因此尚需开展大规模、多中心的高质量临床试验提供循证医学依据。
所有作者声明不存在利益冲突
None declared
1. 下列关于结核性脑膜炎的描述，哪一项是不正确的？
A. 起病缓慢，病程较长
B. 结核中毒症状，发病1~2周后出现神经系统受累症状
C. 脑膜、脑血管和脑实质受累多见
D. 脑脊液压力增加，呈化脓性改变
2. 结核性脑膜炎的炎性渗出物少见于哪个部位？
A. 脑裂、脑沟
B. 脑室内
C. 脑底部
D. 脑干周围
3. 诊断结核性脑膜炎的首要检查是以下哪项？
A. 结核抗体检测
B. 结核菌素试验
C. 头颅CT
D. 腰椎穿刺检查
4. 下列哪一项不是结核性脑膜炎的头颅MRI表现？
A. 早期出现脑室扩大等脑积水征象
B. 脑膜呈不规则条状、结节状强化
C. 脑动脉炎性改变
D. 急性脑梗死
5. 关于结核性脑膜炎脑脊液特点的描述，下列哪一项是不正确的？
A. 脑脊液外观呈无色透明或微黄
B. 脑脊液葡萄糖和氯化物含量降低，蛋白增高
C. 疾病早期脑脊液白细胞增多以淋巴细胞为主
D. 脑脊液葡萄糖与血糖比例通常低于0.5
