唾液酸沉积症是一种由位于6p21.33的NEU1基因突变所致的罕见的溶酶体贮积病，患者具有肌阵挛发作、共济失调、癫痫、视力下降等特点。文中通过报道一对双胞胎共患Ⅰ型唾液酸沉积症以丰富临床医师对该疾病的认识，提高诊疗手段。先证者为16岁男性，主要症状为间断性四肢不自主抖动2年，伴发作性意识丧失。眼底检查提示黄斑樱桃红斑。其双胞胎弟弟与其症状相似，但总体表现较轻。全外显子测序结果显示，2例患者均携带NEU1基因c.239C>T（p.P80L）和c.803A>G（p.Y268C）复合杂合突变，分别来自其表型正常的母亲和父亲。
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唾液酸沉积症是一种罕见的常染色体隐性遗传的溶酶体病，是由位于6p21.33的 NEU1基因突变引起的N-乙酰神经氨酸酶缺失所致［1］。其发病年龄和临床表现严重程度与NEU1基因突变类型、神经氨酸酶残存活性水平相关，提示本病存在较大的基因型-表型相关性［2, 3］。因此，在临床上可将其分为2型：Ⅰ型唾液酸沉积症（sialidosis type 1，ST-1）也被称为樱桃红斑-肌阵挛综合征，起病较晚，多在10~30岁，以进行性视力减退、小脑性共济失调、肌阵挛、癫痫发作和黄斑樱桃红斑为主要特征性表现；Ⅱ型唾液酸沉积症（sialidosis type 2，ST-2）较Ⅰ型起病早，临床表现更严重，常出现面容丑陋、肝脾肿大、骨骼异常、严重的智力障碍等［3］。现报道2例双胞胎共患ST-1病例，并对国内外文献进行复习，以进一步加深对该疾病认识。
临床资料 例1患者为男性，16岁，因“间断性四肢不自主抖动2年，伴发作性意识丧失”于2021年3月31日就诊于宁夏医科大学总医院。患者于2年前逐渐出现四肢间断性不自主抖动，伴双下肢发软，双手抖动常于情绪激动或做随意运动时出现，接近目的物时抖动加重，写字等精细动作时较明显。双腿抖动伴发软于站立、行走时出现，迈步时加重。同期出现间断性言语不利，表现为语速减慢、言语断续、语音颤抖。于2020年8月熬夜次日午休起床后突发意识丧失，表现为四肢抽搐、双眼上翻、口吐白沫、牙关紧闭、憋气及颜面青紫，持续2~3 min后自行缓解。2020年10月患者于休息时无诱因再次发作，症状同前，发作前感四肢发软、无力，伴双手不自主抖动、语速减慢、声音颤抖。无智力、记忆力、计算力下降。于2020年就诊外院诊断为“隐源性癫痫？”，给予丙戊酸钠、奥卡西平治疗后，患者病情改善不明显，并于2021年3月出现四肢抖动加重，入院后将药物调整为左乙拉西坦0.5 g，2次/d，奥卡西平0.45 g，2次/d。服药期间随访，患者诉症状控制尚可，肢体抖动出现频率较前减少。2022年1月患者频繁出现癫痫发作，每天1~2次，每次持续2~3 min后自行缓解。此后四肢抖动进行性加重，目前站立、行走困难，搀扶平地行走距离小于50 m，日常需坐轮椅出行，于2022年5月11日再次入院，将药物调整为左乙拉西坦0.45 g，2次/d；奥卡西平0.15 g，2次/d；氯硝西泮1 mg，2次/d；拉考沙胺150 mg，2次/d。病程中，患者意识清楚，饮食、睡眠可，大小便正常，近期体重无明显增减。既往史及家族史：足月顺产，孕期胎动正常，羊水正常，出生时无缺氧史，1岁会说，6个月会坐，1岁半会走，14岁前精神运动发育均无明显异常。随访期间诉癫痫发作次数较前明显减少，四肢抖动症状较前缓解。
体格检查：意识清楚，构音障碍，记忆力、计算力正常，双眼矫正视力：右侧0.25，左侧0.20，眼球各方向运动正常，眼震（-），双耳听力粗测正常。四肢肌力及肌张力正常，四肢腱反射（++）。双侧巴宾斯基征（-）。指鼻试验不准，跟膝胫试验不稳，深浅感觉正常。余神经系统体检未见明显异常。心、肺、腹体检未见明显异常。
实验室检查：血、尿、粪便常规，肝、肾功能，血脂、血糖以及电解质、甲状腺功能均无明显异常。脑电图：用药前24 h动态脑电图（2020年11月15日，于外院检测故具体图像未提供）示监测期间可见多量低中幅尖波发放，以左侧中央区、顶区、前、中颞区为著；用药后视频脑电图（2022年5月11日）示正常青少年视频脑电监测（图1）。头颅MRI未见明显异常（图2A、B）。外院肌电图（2020年10月15日）示右胫后神经F波未引出；左胫后神经F波潜伏期正常，波幅降低，出现率100%；双正中神经F波潜伏期均正常，波幅均降低，出现率100%。我院肌电图（2022年5月11日）示左正中神经F波潜伏期正常，波幅降低，出现率100%，双胫后神经F波均未引出。交感皮肤反应（sympathetic skin reaction，SSR）：刺激左正中神经，于双手、双足记录，双手、双足SSR均未见肯定波形。体感诱发电位（somatosensory evoked potentials，SEP；2022年5月11日）：双上肢方波分别刺激左、右正中神经，双侧Erb电位（N9）各波潜伏期及波幅均正常，波形分化及可重复性均可，双侧颈髓电位（N13）潜伏期均延长，波幅均正常，波形分化及可重复性均可，双侧皮质电位（P15、N20、P25）各波潜伏期均延长，波幅明显增高（巨大电位），波形分化及可重复性均可；双下肢方波分别刺激左、右胫后神经，双侧皮质电位（P40、N50、P60）各波潜伏期均延长，波幅明显增高（巨大电位），波形分化及可重复性均可（图3）。视觉诱发电位（visual evoked potentials，VEP；2022年5月11日）：闪光刺激左眼，枕记录，左眼VEP P100多次重复刺激均未见肯定波形；闪光刺激右眼，枕记录，右眼VEP P100多次重复刺激均未见肯定波形。脑干听觉诱发电位：双耳正常。眼科检查见双眼眼底黄斑区存在樱桃红斑（图4）；光学相干断层成像示黄斑形态正常。
例2患者为男性，16岁，为例1的同卵双胞弟弟，因“间断四肢不自主抖动2年，伴发作性意识丧失”于2021年3月31日就诊于宁夏医科大学总医院。患者于2020年9月情绪激动后出现双上肢不自主抖动伴双下肢乏力，不敢行走。于2021年2月再次出现上述症状，就诊于当地医院，完善脑电图提示中度异常（具体图像未提供），诊断为“癫痫”，予以左乙拉西坦0.25 g，2次/d口服治疗，自诉症状控制良好，双上肢抖动情况较前明显减少。患者于2021年8月无明显诱因突发四肢抽搐，伴意识丧失、双眼上翻、口吐白沫、颜面青紫，此症状持续约3 min后自行缓解，此后间断发作数次，症状同前。期间双上肢不自主抖动逐渐加重，于随意运动或情绪激动时出现，具体表现同例1相似，但抖动出现频率较例1少，下肢抖动于站立、迈步时加重，伴躯体摇晃、行走不稳，搀扶行走距离大于100 m，日常出行需借助轮椅。同期出现言语不利，表现为阵发性语速减慢、语音颤抖。无智力、记忆力、计算力下降。遂于2022年5月11日再次入院，调整用药为左乙拉西坦0.45 g，2次/d；氯硝西泮0.5 mg，2次/d；拉考沙胺150 mg，2次/d口服治疗。病程中，患者意识清楚，焦虑状态，饮食可，睡眠较差，大小便正常，近期体重无明显增减。既往史及家族史：足月顺产，孕期胎动正常，羊水正常，出生时无缺氧史，1岁会说，6个月会坐，1岁半会走，14岁前精神运动发育均无明显异常。随访期间诉癫痫发作未再出现，四肢抖动频率较前减轻，但睡眠质量较差，调整氯硝西泮用量为1 mg，2次/d。
体格检查：意识清楚，构音障碍，记忆力、计算力正常，双眼矫正视力：右侧 0.25，左侧0.10，眼球各方向运动正常，眼震（-），双耳听力粗测正常。四肢肌力及肌张力正常，四肢腱反射（++）。双侧巴宾斯基征（-）。指鼻试验不准，跟膝胫试验不稳，深浅感觉正常。余神经系统体检未见明显异常。心、肺、腹体检未见明显异常。
实验室检查：血、尿、粪便常规，肝、肾功能，血脂、血糖以及电解质、甲状腺功能均无明显异常。2021年2月1日动态脑电图示中度异常脑电图，醒睡各期双侧额、中央、顶、中颞区棘慢波发放；2022年5月11日用药后视频脑电图示异常青少年视频脑电监测；睡眠期中央、Cz区多量棘慢复合波散发（图5）。头颅MRI未见明显异常（图2C、D）。肌电图（2022年5月11日）：左正中神经F波潜伏期正常，波幅降低，出现率100%；左胫后神经F波潜伏期正常上限，波幅降低，出现率70%；右胫后神经F波未引出。SSR：刺激左正中神经，于双手、双足记录，双手SSR多次重复刺激均未见肯定波形，双足SSR潜伏期均正常，波幅均降低，波形分化及可重复性均可。SEP（2022年5月11日）：双上肢方波分别刺激左、右正中神经，双侧Erb电位（N9）各波潜伏期及波幅均正常，波形分化及可重复性均可，双侧颈髓电位（N13）潜伏期均延长，波幅均正常，波形分化及可重复性均可，双侧皮质电位（P15、N20、P25）各波潜伏期均延长，波幅明显增高（巨大电位），波形分化及可重复性均可；双下肢方波分别刺激左、右胫后神经，双侧皮质电位（P40、N50、P60）各波潜伏期均延长，波幅明显增高（巨大电位），波形分化及可重复性均可（图6）。VEP（2022年5月11日）：闪光刺激左眼，枕记录，左眼VEP P100未见肯定波形；闪光刺激右眼，枕记录，右眼VEP P100未见肯定波形。脑干听觉诱发电位：双耳正常。眼科检查见双眼眼底黄斑区存在樱桃红斑（图7）；光学相干断层成像：黄斑形态大致正常，中心凹神经上皮质反射增强，右眼较明显。
为明确诊断，经患者及家属书面知情同意，并经宁夏医科大学总医院伦理委员会批准（批号：KYLL-2023-0082）后，采集2例患者及其父母的外周全血标本，乙二胺四乙酸抗凝，进行全外显子测序。用全血基因组DNA 提取试剂盒（北京康为世纪生物科技有限公司，CWE 9600）提取DNA，用Illumina NovaSeq进行高通量测序，测序数据经Illumina Sequence Control Software（SCS）评估合格后，进行数据读取和生物信息学分析。后对突变位点行Sanger测序验证。检测结果：例1和例2存在NEU1 基因c.239C>T（p.P80L）和c.803A>G（p.Y268C）的复合杂合突变（图8，9），分别来自表型正常的父亲和母亲。患者之父NEU1基因c.803A>G位点存在一处杂合突变，患者之母NEU1基因c.239C>T位点存在一处杂合突变。NEU1基因为常染色体隐性遗传，患者存在单杂合突变的父母为携带者，理论上应不致病。
根据基因测序结果，绘制该家系的遗传系谱图（图10）：图中例1（先证者）及例2均存在2个突变，确诊为ST-1。其父母为致病基因携带者。
唾液酸沉积症是常染色体隐性遗传性疾病，患者如检测到NEU1基因突变或者神经氨酸酶缺乏，就能明确诊断［4, 5］。由于唾液酸沉积症临床罕见，临床症状多样，极易漏诊或误诊。目前缺乏较为准确的流行病学统计，估计发病率为每420万人中有1例［6］。
从临床表现看，ST-1起病晚、病情较轻，常无明显的身体畸形。本文中2例患者最显著的症状为进行性加重的肌阵挛发作，通常发生于情绪激动时或劳累后，伴意向性震颤、精细运动困难、行走不稳的表现，同时伴发作性意识丧失，与该疾病特征性肌阵挛、小脑性共济失调、癫痫发作相一致。视力减退常进行性加重，并伴双侧黄斑樱桃红色斑点，随着病情进展，该斑点可能会逐渐消失［7］。2例患者日常生活均未配戴矫正眼镜，但入院后完善相关检查，双眼矫正视力均较差且VEP提示双眼传导通路异常，这表明二人均已出现明显的视力减退表现；眼底检查提示双侧黄斑区存在樱桃红斑，符合ST-1特征性表现。不同于ST-2，ST-1患者的认知功能正常，可与其他进行性肌阵挛癫痫伴认知功能障碍疾病相区别［8］。本文中2例患者的远、近记忆力，计算力均未见明显减退，可支持此诊断。MRI的异常也很少见，大脑皮质萎缩或小脑萎缩是ST-1患者头颅MRI最常见的异常表现，可出现于疾病的各个阶段［9, 10］。在少数报道中，患者可出现严重小脑萎缩、额颞脑软化或小脑脊膜膨出表现［11, 12］。文中2例患者均存在指鼻、跟膝胫试验不稳及行走摇晃表现，具备共济失调特征，但2例患者头颅MRI检查均未见明显异常，考虑与运动引起的肌阵挛相关。唾液酸沉积症患者SEP中常见巨大诱发电位，提示患者的感觉皮质存在高兴奋性，但此表现不具特异性，且有研究结果显示巨大电位在药物治疗前后无明显改变［13］，这与文中2例四肢诱发电位均出现皮质电位各波潜伏期均延长、波幅明显增高（巨大电位）相符合。2例患者F波及SSR的异常，提示患者存在周围神经损害的表现。Steinman等［14］曾报道了1例电生理提示感觉运动性多发性神经病的ST-1患者，之后尚未有相关ST-1患者外周神经受累的描述。需要进一步研究、整合，以确定这一问题的特点。ST-1患者的异常脑电图常呈弥漫性阵发性表现［15］，例1在发病期间的脑电图检测结果提示多量低中幅尖波发放，以左侧中央区、顶区、前、中颞区为著；例2存在睡眠期中央、Cz区多量棘慢复合波散发。2例的脑电图结果均提示发作性肢体抽动为癫痫性肌阵挛发作。例1在应用抗癫痫发作药物后，再次监测24 h动态脑电图提示恢复正常；例2用药后的脑电图仍提示异常，这可能与其前期未服用奥卡西平有关。奥卡西平可通过阻断电压依赖性钠通道，稳定过度兴奋的神经元细胞膜，以起到抑制神经元的重复放电，减少突触冲动的传播的作用［16］。这表明2例患者脑电图表现的不同，可能与其前期所服用药物种类、数量不同相关。
此外，有研究结果表明，除了神经氨酸酶突变，饮食、心理、预防治疗或环境因素等也可能会对ST-1的外显性和严重程度以及表型产生一些影响［17］。但此研究中所提及病例均为不同突变型所致不同临床表型，而本研究涉及的2例同卵双胞胎患者为同一突变型，例1于14岁起病，例2于15岁起病，起病年龄均较早，病程呈缓慢持续进展型。根据已有临床资料，2例患者临床表型大致相同，但例1出现早、症状重，这表明作为基因型相同的同卵双胞胎，二人可能存在相同的病情发展进程。本研究仍需后续随访，观察二人病情进展状况。
基因检测结果提示，本组2例患者均携带NEU1基因c.803A>G和c.239C>T复合杂合突变，分别来自其表型正常的父亲和母亲，其中，c.239C>T为国内已报道的常见突变位点［18］，而c.803A>G在HGMDpro数据库中被报道为致病变异。我们以“Ⅰ型唾液酸沉积症”“NEU1”为关键词在中国知网、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献数据库、PubMed进行文献检索，共检索出分别来自中国［18］和德国［19］的各1例拥有相同突变位点（c.803A>G）的病例报道。
总结本组2例患者临床特点：（1）青少年男性，慢性缓慢进展性病程2年余；（2）以四肢不自主抖动为首发症状，逐渐出现行走不稳、构音障碍，伴发作性肢体抽搐、意识丧失；（3）体格检查提示：视力下降、意向性震颤、腱反射活跃、共济失调；（4）口服左乙拉西坦、奥卡西平、氯硝西泮、拉考沙胺有一定效果；（5）基因检测结果提示 NEU1基因复合杂合突变。因此，当肌阵挛、视力障碍、癫痫发作合并出现且智力未见明显受损时，均应怀疑ST-1的存在。
目前唾液酸沉积症的治疗仍局限于对症处理阶段，对于早期轻症患者，予以广谱抗发作药物可有效抑制症状的发生。但对于一般抗发作药物不能控制的肌阵挛或癫痫发作的患者，有研究结果证实，应用吡仑帕奈有显著疗效［20］。吡仑帕奈属于第三代新型抗发作药物α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5- methyl-4-isoxazolepropionic acid，AMPA）受体拮抗剂，其抗肌阵挛作用机制目前仍不清楚，可能与其非竞争性结合AMPA受体，抑制谷氨酸活性，从而达到抗癫痫的作用有关［21］。目前2例患者服用左乙拉西坦、奥卡西平、氯硝西泮与拉考沙胺联合治疗。拉考沙胺与吡仑帕奈同属第3代抗发作药物，通过选择性作用于神经元电压门控钠离子通道使之缓慢失活，从而起到抗癫痫作用［22］。拉考沙胺与奥卡西平联合使用可进一步提升治疗效果，控制癫痫发生［23］。2例患者随访期间诉癫痫偶有发作，频率较前减少，于精细动作或情绪波动大时仍可出现肌阵挛，但症状较前明显减轻，治疗有效。
综上所述，ST-1在疾病早期极易误诊，随着疾病发展，其典型临床症状才能逐渐显现出来。因此，全面的评估对于帮助缩短基因诊断的时间滞后有很大意义，对症治疗可以最大限度地帮助患者减轻痛苦。这可能在未来为建立精确的医学治疗方法并防止这种罕见疾病的发展提供研究基础。
李东初, 王建文, 王珍珍, 等. 双胞胎共患Ⅰ型唾液酸沉积症[J]. 中华神经科杂志, 2023, 56(5): 543-549. DOI: 10.3760/cma.j.cn113694-20221129-00886.
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