子宫内膜癌属于女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，发生软脑膜转移极为罕见。而脑膜癌病的临床表现及体征复杂且缺乏特异性，早期诊断困难，易漏诊、误诊。现报道1例经脑脊液细胞学与二代基因测序诊断的子宫内膜癌软脑膜转移患者。患者老年女性，既往存在子宫内膜癌病史；以发热伴头痛、头晕为主要表现；脑脊液细胞学检查可见肿瘤细胞；子宫内膜癌组织、血浆及脑脊液二代基因测序检出突变基因：AKT1基因及TP53基因；给予鞘内注射、免疫治疗联合抗血管生成等治疗，患者病情仍逐渐进展最终死亡。文中详细介绍该病例诊治经过，以期提高临床医师对子宫内膜癌脑膜转移的早期识别及早期治疗能力。
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脑膜癌病（meningeal carcinomatosis）又称软脑膜转移癌（leptomeningeal metastases）或癌性脑膜炎（neoplastic meningitis），指恶性肿瘤细胞侵犯中枢神经系统，累及脑脊液、软脑脊膜、蛛网膜下腔、蛛网膜的一类恶性肿瘤转移并发症［1］。脑膜癌病多见于肺癌、乳腺癌、消化道肿瘤及黑色素瘤等，极少见于妇科恶性肿瘤。文献中报道的大多数妇科恶性肿瘤具有“神经恐惧症”，中枢神经系统转移约占所有子宫、宫颈或卵巢起源肿瘤的1%［2］。其中，仅有0.3%~1.16%的子宫内膜癌患者发生脑实质转移［3］，而脑膜转移相对于脑实质转移则更为少见。报道1例经脑脊液细胞学与二代基因测序精准诊断的继发于子宫内膜癌的软脑膜转移患者，详细介绍此病的发病及诊治经过，以期提高临床工作者对恶性肿瘤发生脑膜转移的认识。
临床资料 患者女性，63岁，主因“发热13 d，头痛头晕10 d”于2021年11月9日就诊于河北大学附属医院神经内科。患者于入院前13 d无明显诱因出现发热，体温最高可达38 ℃，发热常于傍晚出现，约2 h可自行退热，伴食欲减退，患者未予诊治；10 d前患者出现头痛头晕，头痛为顶部、枕部胀痛，程度中等，伴头晕，恶心，无呕吐，症状持续不缓解，多次就诊于妇科及外院完善相关检查均未明确诊断（具体诊治经过不详），遂自行口服“脑宁”治疗，症状未见明显好转；就诊过程中患者出现一过性言语不利，症状持续1~2 min自行缓解，无其他伴随症状，查头颅CT示：双侧基底节区腔隙性脑梗死，脑萎缩；胸部CT示：右肺下叶少许炎症，右肺下叶微小结节，考虑良性。入院前1 d患者头晕较前加重，伴轻度视物旋转，与体位变化无关，头痛较前无变化，为进一步诊治就诊于我院。既往有“高血压病、冠状动脉性心脏病、2型糖尿病”病史，均控制良好；“子宫内膜癌术后”9个月余，规律进行放射治疗及化学治疗。患者于2021年1月曾因“不规则阴道出血”就诊于我院，于妇科行腹腔镜筋膜外全子宫+双附件切除术+盆腔淋巴结切除术+腹主动脉旁淋巴结切除术+肠粘连分解术。术后病理示：（全子宫双附件）低分化癌，大部分为子宫内膜浆液性癌，另见少许子宫内膜样癌，侵及子宫浆膜及宫颈肌壁全层，另见大量脉管瘤栓；宫颈局灶伴高级别鳞状上皮内病变（CINⅢ）累腺（宫颈全部取材）；左宫旁未见癌组织，右宫旁可见癌组织；双侧输卵管及左侧卵巢未见癌组织，右侧卵巢可见少许癌组织。免疫组织化学：ER（-）、PR（-）、WT-1（-）、p40（-）、Ki-67（70%+）、P16（+）、P53（90%+）、Vimentin（局灶+）、Pax-8（+）。淋巴结可见转移癌（左侧盆腔4/9，右侧盆腔7/12，腹主动脉旁3/4）；（左侧圆韧带）纤维脂肪肌组织内可见散碎癌细胞；（右侧圆韧带）纤维脂肪肌组织内未见癌细胞。2021年2月3日患者于我院予白蛋白结合型紫杉醇（260 mg/m2，体表面积1.65 m2）+卡铂（曲线下面积=5）化疗1周期，骨髓抑制Ⅱ度，消化道反应0级。2021年3月给予贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂全身治疗5个周期（白蛋白结合型紫杉醇应用2个周期后因乏力、食欲差改为多烯紫杉醇），病情稳定。2021年8月至2021年9月30日行放射治疗28次（靶区及剂量不详），病情相对稳定。个人史及家族史均无特殊。
入院后神经系统体检：意识清楚，语言流利，精神差，高级智能检查正常，脑神经检查无异常，四肢肌力肌张力正常，双侧病理征阴性，颈稍抵抗感，颌胸2横指，余神经系统体检未见明显异常。心肺腹无异常。神经系统定位诊断：头痛定位于颅内痛敏结构，颈抵抗定位于脑膜；定性诊断：炎症性疾病？脑膜转移？进一步完善相关辅助检查：血常规：白细胞计数2.05×109/L，红细胞计数2.94×1012/L，血红蛋白103 g/L，淋巴细胞计数0.43×109/L，中性粒细胞计数1.38×109/L。尿便常规正常。血生化检查：血脂：总胆固醇5.76 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇0.85 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇4.00 mmol/L，极低密度脂蛋白胆固醇0.91 mmol/L；肝肾功能、血同型半胱氨酸、空腹血糖、糖化血红蛋白均正常。红细胞沉降率56 mm/h；降钙素原0.32 ng/ml；C-反应蛋白正常。贫血三项：维生素B12 1 129.0 pg/ml；铁蛋白318.60 ng/ml，余正常。D-二聚体245.0 ng/ml。甲状腺功能、凝血功能未见明显异常。乙型肝炎五项（乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎表面抗体、乙型肝炎e抗原、乙型肝炎e抗体及乙型肝炎核心抗体）、丙型肝炎、梅毒、人类免疫缺陷病毒抗体未见异常。影像学检查：头颅MRI+MRA+增强（2021年11月11日）：双侧基底节区腔隙性脑梗死；双侧额、顶叶皮质下变性灶；脑萎缩；左侧上颌窦炎症；颅脑MRA未见异常；增强未见明显强化病灶（图1A、B）。脑脊液检查：在患者知情同意下行腰椎穿刺术，颅内压280 mmH2O（1 mmH2O=0.009 8 kPa），脑脊液常规、生化：白细胞数60×106/L，蛋白0.61 g/L，葡萄糖1.5 mmol/L，氯化物127 mmol/L，乳酸4.7 mmol/L。脑脊液细胞学检查（玻片离心沉淀法）：镜下可见成簇体积增大，核大，核形态多变，核染色粗，可见核仁，核质比例失调，胞质嗜碱性，细胞形态及特点考虑为肿瘤细胞（图1C、D）。
为进一步精准诊治，明确转移肿瘤的基因突变类型从而指导靶向治疗，我们将患者的子宫内膜癌组织标本、血浆、脑脊液送检，进行二代基因测序，结果提示：子宫内膜癌组织：AKT1基因错义突变，丰度16.06%，TP53基因错义突变丰度9.79%；血浆：AKT1基因错义突变，丰度6.15%，TP53基因错义突变丰度3.36%；脑脊液：AKT1基因错义突变，丰度69.83%，TP53基因错义突变丰度87.22%，MYC基因拷贝扩增数：10.0，RICTOR基因拷贝扩增数：6.3。血液样本BRCA1及BRCA2基因未检测到异常。子宫内膜组织程序性死亡因子配体1的肿瘤细胞阳性比例分数为5%，阳性联合分数为10。
患者于2021年12月9日行甲氨蝶呤5 mg+地塞米松磷酸钠5 mg鞘内注射，期间白细胞骨髓抑制Ⅲ度，血小板骨髓抑制Ⅰ度，给予升白细胞、升血小板治疗后白细胞及血小板回升。患者头痛无明显减轻，伴恶心、呕吐，进食量少，一般情况较差，治疗期间复查腰椎穿刺，动态观察脑脊液细胞学，提示肿瘤细胞数量及反应类型较前无明显好转。之后调整为帕博利珠单抗200 mg静脉滴注联合仑伐替尼8 mg口服治疗，效果差，患者病情逐渐进展加重随自动出院，出院后随访患者死亡。
子宫内膜癌属于女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一，占20%~30%。其在中国女性恶性肿瘤中的发病率位居第2位，多数患者可于疾病早期明确诊断并及时治疗，5年生存率可达74%~91%。然而，仍有15%~20%的患者即使经过积极有效的初始治疗还会出现复发转移［4, 5］。通常子宫内膜癌主要通过直接蔓延或淋巴扩散等两种途径在腹盆腔内转移，发生于其他部位的远隔转移较罕见，其中软脑膜转移者极为罕见。查阅既往文献，仅见数例子宫内膜癌发生软脑膜转移的报道，尚未见到基因检测在此疾病诊治中的应用的相关报道。Chura等［6］报道的20例子宫内膜癌中枢神经系统转移患者中，仅1例表现为软脑膜转移，其余均为脑实质转移。Asensio等［7］报道的3例妇科恶性肿瘤脑膜转移患者中1例为子宫内膜癌，另2例为宫颈癌患者，均合并严重的神经系统并发症，经脑脊液细胞学或神经影像学诊断为脑膜癌病。由于脑膜癌病多无明确脑实质性肿瘤占位，故其临床表现及体征复杂且无特异性，以头痛、呕吐等颅高压症状和脑膜刺激征阳性者为多见，同时脑实质、外周神经根等受累可引起相应部位的症状，因此，仅根据临床表现难以提示明确的诊断，还需结合辅助检查。目前，脑膜癌病的诊断主要依靠详细的病史（尤其是既往合并恶性肿瘤病史者）、全面的神经系统体格检查、头颅和脊柱的增强磁共振扫描以及脑脊液细胞学及其他脑脊液液体活组织检查相关检测的评估；脑脊液细胞学通过玻片离心沉淀法，经迈-格-姬染色，镜下可观察到胞体增大、核质比例失调、核仁增大及异常核分裂象，核染色质粗，且常呈簇状或特殊排列的肿瘤细胞［8］。脑脊液细胞学是诊断脑膜癌病的“金标准”，特异度达100%，敏感度波动于45%~90%［1］。对于临床上可疑脑膜癌病而脑脊液细胞学阴性者，若颅内压增高、脑脊液蛋白含量增高、脑脊液中存在异常的白细胞数目或比例，尤其出现大量激活性单核细胞时，表明脑膜受到侵犯，通透性增大，此时需反复寻找有无可疑肿瘤细胞或不典型细胞，必要时再次追加一次腰椎穿刺，或进一步送检脑脊液二代基因测序来明确诊断。本病例首次行脑脊液细胞学检查，镜下即见到肿瘤细胞，因此脑脊液细胞学具有简单易行、方便快捷的优势，相比于送检二代基因测序可更快得到结果，并且减轻患者经济负担。另外，神经影像学对脑膜癌病诊断的敏感度20%~91%不等［9］。增强MRI扫描是评价脑膜癌病的首选方式，可显示软脑膜-蛛网膜下腔的弥漫性或结节性强化，不典型者也可表现为交通性脑积水，特异性低，仍需与其他疾病相鉴别，尤其是中枢神经系统感染性疾病［10］。目前，随着分子水平精准检测研究的不断深入，对脑膜癌病患者脑脊液中的循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）的研究也成为热点，常用的检测方法为二代基因测序，可检测基因所有畸变可能，无论在测序深度、序列质量还是在测序通量等方面均具有独特优势。目前的研究结果表明，对于早期脑膜癌病患者，脑脊液ctDNA的敏感度高于脑脊液细胞学和神经影像学结果［11］；对于侵犯中枢神经系统的肿瘤无颅外进展者，脑脊液ctDNA与血液ctDNA检测结果可能由于血脑屏障的阻隔而存在明显差异，脑脊液ctDNA更能反映颅内肿瘤负荷，Li等［12］的研究结果表明对于无颅外进展的脑膜癌病患者，脑脊液ctDNA突变丰度明显高于外周血，且可检测到更多的基因突变位点。此外，脑脊液 ctDNA可动态监测颅内肿瘤负荷的变化，并且此变化通常早于临床表现体现疾病的进展，从而能够指导精准治疗并预测疾病复发［13, 14］。本病例经二代基因测序检测，发现AKT1基因及TP53基因错义突变，并且脑脊液二代测序基因突变丰度高于血浆及原发肿瘤组织，能更加精确地反映出中枢受累的程度，且脑脊液中检出了在血液及组织中未检出的MYC基因及RICTOR基因拷贝数扩增，与既往文献报道相一致。AKT1基因编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，作用于PI3K/AKT信号通路，其突变多在疾病晚期检测到，存在突变提示拥有治疗机会［15］。TP53基因是一种癌症中突变最常见的抑癌基因，编码P53蛋白从而阻止正常细胞转变为肿瘤细胞［16］。Kandoth等［17］的研究结果表明，在泛癌队列中最常发生突变的基因是TP53，可占样本的42%，其突变主要发生在浆液性卵巢癌和浆液性子宫内膜癌中，本研究中病例即为浆液性子宫内膜癌。Li等［12］通过使用二代基因测序技术研究26例肺腺癌脑膜癌病患者的脑脊液ctDNA，观察到其中19例存在TP53杂合性缺失，此外，12例经酪氨酸激酶抑制剂治疗失败的患者存在TP53杂合性缺失伴耐药突变，有16例患者于脑脊液中检测到MYC基因拷贝数扩增［12］，因此，可知脑脊液中的TP53基因及MYC基因对原发癌种无明显特异性提示，具体作用机制尚不明确。杨琳等［18］指出发生于Ⅱ型浆液性子宫内膜癌的TP53突变是预示患者预后的重要分子标志。李晓庆等［19］通过研究35例肺腺癌脑膜转移患者脑脊液中TP53基因突变的作用，发现TP53基因突变在缩短肺癌相关癌性脑膜炎患者自原发灶诊断至观察终点的中位生存时间上有一定影响。本病例中TP53基因突变缺乏特异性靶向药物，给予对症治疗疗效欠佳。有中国学者于2002年4月至2013年3月对249份子宫内膜癌样本进行检测，发现Rictor基因是子宫内膜癌的独立预后因素，可与其他临床病理危险因素相结合为更强的预后模型［20］。但在脑脊液中未见到相关基因报道。脑脊液中检出的TP53基因突变、AKT1基因突变、MYC基因及RICTOR基因拷贝数扩增，其与肿瘤转移及疾病进展的相关机制仍待进一步研究。
目前，子宫内膜癌脑膜转移发病率极低，病例报道少见，我们报道此例患者旨在提高对本病的认识，减少误诊和漏诊。脑脊液细胞学可在早期快速、方便明确恶性肿瘤脑膜转移的诊断，对于临床高度怀疑脑膜癌病而脑脊液细胞学阴性者，可复查脑脊液细胞学或进一步送检脑脊液行二代测序基因检测，基因检测不仅可更早期发现有无转移，并且可提供肿瘤来源相关信息及指导进一步精准靶向治疗。目前，由于可参考的子宫内膜癌发生脑膜转移病例数量少，缺乏标准的治疗方案，且TP53基因突变暂未明确靶向药物，患者难以得到及时有效的治疗，预后较差，因此，我们仍需要继续积累相关病例资料并进行针对性研究，以期获得更针对性的治疗方法，改善患者生存质量，延长患者生存时间。
李玲钰, 蔡耘, 陈亚南, 等. 脑脊液细胞学与二代基因测序诊断子宫内膜癌软脑膜转移1例[J]. 中华神经科杂志, 2023, 56(5): 552-556. DOI: 10.3760/cma.j.cn113694-20221001-00743.
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