除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表本刊编辑委员会的观点。
随着起搏器治疗的广泛开展及起搏器功能的日趋完善，其手术适应证不断扩大，接受人群也日益壮大，其中相当一部分为血栓事件的高风险患者，围术期继续应用抗凝抗血小板药物有可能增加起搏器植入术中及术后的出血风险，而如果停用上述药物，又可能导致严重的血栓事件。围术期能否应用这些药物、如何合理选择用药方案一直是学术界讨论的热点话题，至今尚未形成统一的临床共识。介于此，笔者介绍1例起搏器植入术后抗凝抗血小板治疗致囊袋出血的病例，并就起搏器植入围术期抗凝抗血小板药物的使用问题进行文献回顾。
患者男性，93岁，主因"突发晕厥1 d"于2013年3月22日入院。入院前1 d患者于家中站立时突发意识丧失，家人测其脉搏35次/min左右，患者于数秒后清醒，感胸闷，全身乏力，为救治由120紧急送入院。既往有Ⅰ度房室传导阻滞、左前分支阻滞及完全性右束支传导阻滞病史2年，高血压2级、冠心病(心功能Ⅲ级)、血脂异常及慢性阻塞性肺疾病多年，长期口服拜阿司匹林100 mg/d。入院查体患者意识清，可正确作答，查体尚合作，肢端冷，血压105/59 mmHg，心率34次/min。心电图示Ⅲ度房室传导阻滞，室性逸搏，心率30次/min；血常规：白细胞计数8.73×109/L，血红蛋白139 g/L，血小板计数170×109/L，中性粒细胞62.8%；转氨酶、血肌酐、电解质正常；心肌酶：肌酸激酶同工酶2.7 ng/ml，肌钙蛋白I 0.04 ng/ml(均正常)；凝血功能：D-二聚体1.27 mg/L，余正常。初步诊断：心动过缓，Ⅲ度房室传导阻滞，室性逸搏心律。当日停用拜阿司匹林并安装临时起搏器。于3月25日安装永久性双腔起搏器(Philos Ⅱ D，BIOTRONIK；心房电极参数：电压0.7 V，电阻660 Ω；心室电极参数：电压0.5 V，电阻1180 Ω)，术后沙袋压迫8 h。治疗期间患者因慢性阻塞性肺疾病急性发作诱发慢性心功能不全急性加重，超声心动图示右心房右心室增大，室间隔增厚，左心室松弛性减低；脑钠肽3100 pg/ml；肾功能正常，血清肌酐60 μmol/L。患者喘憋明显，持续卧床，为预防血栓风险，3月27日开始口服胰激肽原酶肠溶片240 IU 3次/d，患者D-二聚体持续升高，由入院当日1.27 mg/L逐步升至14.82 mg/L(3月30日)，活化部分凝血酶时间(APTT)及国际标准化比值(INR)正常，遂于3月31日晨加用低分子量肝素钠注射液(齐征)2500 Axa IU 1次/12 h皮下注射。4月1日患者出现起搏器囊袋肿胀、压痛阳性，波动感明显，局部超声示起搏器周围液性暗区，范围4.8 cm×4.7 cm×0.4 cm。考虑"囊袋血肿"，停用上述抗凝抗血小板药物，血肿吸收不佳并逐步增大。4月4日行起搏器囊袋穿刺，抽取暗红色陈旧血液19 ml并送检细菌培养，沙袋压迫24 h。后患者血肿逐步吸收，细菌培养回报阴性，4月12日复查D-二聚体降至4.44 mg/L，患者好转出院，每月连续随访至今未复发。
目前，越来越多有血栓风险或血栓事件的患者接受了抗血小板或抗凝治疗，其中常规服用华法林治疗的主要包括：心房颤动、机械心脏瓣植入、静脉血栓栓塞、脑血管病或肺血栓栓塞的患者；长期服用抗血小板药，如阿司匹林和(或)氯吡格雷的主要包括：冠心病的一级或二级预防，特别是急性冠状动脉综合征和经皮冠状动脉介入治疗术后的患者。上述患者中相当部分会接受电生理设备(Electrophysiological device，EPD)，如永久起搏器(permanent pacemaker，PPM)、心脏复律除颤器(cardioverter-defibrillator，ICD)或心脏再同步化治疗设备(cardiac resynchronization therapy device，CRTD)的植入治疗。国外报道，EPD植入术后继发囊袋血肿者约5.0%左右[1,2]，国内报道的发生率与其相近(3.8%～5.8%)[3,4]；而不停用抗凝抗血小板治疗的患者起搏器植入术后囊袋血肿的总发生率则高达16.2%～42.3%[5,6]。
胰激肽原酶是人体激酶体系中的蛋白水解酶之一，该酶能够激活纤溶酶原转化成纤溶酶，预防和治疗微血管中形成的微血栓，舒张血管平滑肌细胞，刺激其凋亡，促进新生血管形成。主要用于微循环障碍性疾病，如糖尿病引起的肾病、周围神经病、视网膜病、眼底病及缺血性脑血管病，并被推荐为缺血性疾病常规治疗无效的替代治疗[7]，目前尚无胰激肽原酶口服制剂致围术期出血的报道及相关研究。就本例患者而言，高龄、围术期服用胰激肽原酶以及使用低分子肝素均与囊袋出血有关。
虽然低分子肝素已被广泛应用于临床，长期以来低分子肝素的高危人群，如老老年患者，却皆被排除在相关临床试验之外，以至于这些高危患者的用药安全性及适应证至今仍未明确。Robert-Ebadi等[8]建议降低该类患者低分子肝素的预防用量。而两项分别为依诺肝素(MEDENOX)和达肝素钠(PREVENT)的，旨在探究低分子肝素在预防危重患者静脉血栓形成的重要临床试验，结果却不支持上述观点[9,10]。低分子肝素的剂效研究表明，增加其剂量与抗Ⅹa活性水平升高及出血风险增加相关[11]。Robert-Ebadi等建议老年人使用低分子肝素可参考血清抗Ⅹa活性水平：0.6～1.0 IU/ml，低分子肝素2次/d；1.0～2.0 IU/ml，低分子肝素1次/d。也有一些类似研究给出了其他的推荐范围[11,12]，但至今尚无依据抗Ⅹa活性变化调整低分子肝素用量的参考指南。
随着起搏器植入人群的快速增多，针对其中易栓患者的手术血栓栓塞、出血风险评估就显得日益重要。然而，到目前为止国内外仍没有囊括动静脉栓塞危险因素在内的分层研究。现在较常用的是美国胸科医师学会《围术期抗栓治疗循证医学临床实践指南》[13]中提出的血栓栓塞风险分层(表1)，该分层基于抗凝治疗的3种主要临床适应证——心脏机械瓣、心房颤动以及深静脉血栓形成(VTE)，指南推荐：(1)对于需要进行手术的长期口服维生素K拮抗剂(VKA)患者，建议术前5 d停用VKA(1B)；(2)对于血栓低风险的患者，不建议使用过渡性抗凝治疗(2C)，过渡性抗凝治疗是指在围术期VKA被迫中断、INR达不到治疗水平时采用的暂时性抗凝治疗，疗程一般10～12 d，主要包括低分子肝素皮下注射、普通肝素静脉点滴(表2)；(3)对于正在服用乙酰水杨酸(ASA)药物的中高风险患者，如需要行非心脏手术，围术期可继续口服ASA而不是术前7～10 d停用(2C)；(4)对于有心脏机械瓣、心房颤动或VTE的患者，存在血栓形成高风险，建议在停用VKA同时采用过渡性抗凝(2C)。
围术期血栓栓塞的风险度分层
围术期血栓栓塞的风险度分层
| 风险分层 | VKA拮抗剂治疗的适应证 | ||
|---|---|---|---|
| 机械心脏瓣膜 | 心房颤动 | 静脉血栓栓塞 | |
| 高 | 任何人工二尖瓣 | CHADS2：5～6 | 近期(3个月内)VTE |
| 任何球笼型瓣或单叶倾碟瓣 | 近期(3个月内)有卒中或短暂性脑缺血发作 | 严重血栓形成(如蛋白C缺乏，蛋白S或抗凝血酶、抗磷脂抗体多个异常) | |
| 近期(6个月内)出现卒中或短暂性脑缺血发作 | 风湿性瓣膜病 | ||
| 中 | 双叶主动脉人工瓣和一个或多个以下风险因素：心房颤动、卒中史/短暂性脑缺血发作、高血压、糖尿病、充血性心力衰竭、年龄>75岁 | CHADS2：3～4 | 3～12个月内出现VTE |
| 非严重血栓形成(如杂合子因子Ⅴ Leiden或凝血酶原基因突变) | |||
| VTE复发 | |||
| 癌症进展(6个月内曾予治疗或姑息) | |||
| 低 | 双叶主动脉瓣假体无心房颤动及其他脑卒中的危险因素 | CHADS2：0～2(如此前无卒中或短暂性脑缺血发作) | VTE发生大于12个月且无其他危险因素 |
注：CHADS2＝充血性心力衰竭(congestive heart failure),高血压(hypertension),年龄>75岁(age>75 years),糖尿病(diabetes mellitus),中风(stroke)或短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack)，非瓣膜性心房颤动卒中风险评分；高风险：可能也包括(1)卒中/短暂性脑缺血发作发生在手术日的3个月以前，而且CHARDS2<5分；(2)在短时间停用VKA时曾出现过血栓栓塞事件；(3)所做的手术会明显增加卒中/其他血栓事件的发生风险(如心脏瓣膜置换术、颈动脉内膜切除术、大血管手术)
过渡性抗凝治疗的不同剂型
过渡性抗凝治疗的不同剂型
| 剂型 | 具体方案 |
|---|---|
| 大剂量(治疗剂量) | 该剂量类似于治疗急性静脉血栓栓塞或急性冠状动脉综合征的抗凝剂量(如依诺肝素1.0 mg/kg 2次/d或1.5 mg/kg 1次/d，达肝素钠100 IU/kg 2次/d或200 IU/kg 1次/d，亭扎肝素175 IU/kg 1次/d，以及静脉点滴普通肝素至APTT达1.5～2.0倍于正常范围) |
| 小剂量(预防剂量) | 通常情况下用于防止术后静脉血栓栓塞(如依诺肝素30 mg 2次/d或40 mg 1次/d，达肝素钠5 000 IU 1次/d，普通肝素5 000～7 500 IU 2次/d) |
| 中间剂量 | 最近该方案被研究用于过渡抗凝，作为大、小剂量的转换期治疗(如依诺肝素40 mg 2次/d) |
由于指南中研究人群的局限性，我们在临床工作中仍不能直接套用，而需按照手术类型、个体差异及既往疾病等多因素来综合考量。
就不同抗凝抗血小板治疗对PPM植入围术期出血的影响及影响大小，国内外学者也进行了深入研究。相关临床观察及研究将受试人群分为主要5类(部分分类研究见表3)：(1)单一抗血小板药物治疗组，即单用拜阿司匹林或氯吡格雷；(2)双重抗血小板药物治疗组，多为拜阿司匹林联合氯吡格雷/噻吩并吡啶；(3)抗凝及抗血小板药物混合治疗组，即在抗血小板基础上联合静脉普通肝素泵入或皮下注射低分子肝素或口服香豆素类抗凝药；(4)单纯抗凝药物治疗组，即单纯口服华法林或单用静脉普通肝素或皮下注射低分子肝素；(5)对照组，即未使用任何抗凝抗血小板药物[2,5,6,14,15,16]。
双抗与起搏器植入围术期囊袋血肿相关性研究的部分文献
双抗与起搏器植入围术期囊袋血肿相关性研究的部分文献
| 序列 | 总数 | 单一抗血小板 | 双重抗血小板 | 单纯抗凝 | 抗凝＋抗血小板 | 正常 | 结论 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 3 164[2] | 39/1275(3.1%) | 5/23(21.7%) | 低剂量19/765(2.5%) | ASA＋香豆素类口服3/30(10.0%) | — | 肝素化及双抗均增加PPM术中风险a |
| 高剂量LMWN 15/93(16.1%) | |||||||
| 2 | 247[5] | 27/194(16.2%) | 13/53(24.5%) | — | — | — | 双抗较安全(P＝0.0637) |
| 3 | 26[6] | 1/7(14.3%) | 6/8(75.0%) | 3/6(50.0%) | 双抗＋低分子肝素交替1/5(20.0%) | — | 双抗或单纯抗凝风险高，后者多为严重出血 |
| 4 | 260[8] | 0/53(0) | 0/25(0) | 8/15(53.3%) | — | 0/167(0) | 单纯抗凝风险高(P<0.0001) |
| 5 | 69[9] | — | — | 3/69(4.3%) | — | — | 低分子肝素围术期较安全 |
| 6 | 1 025[10] | — | — | 9/470(1.9%) | — | 9/555(1.6%) | 单纯抗凝较安全 |
注：a剂量选择：(1)对围术期预防深静脉血栓形成，接受低剂量肝素治疗：①普通肝素10 000～15 000 IU/d皮下注射，②低分子肝素达肝素钠2500 IE/d或依诺肝素20 mg/d皮下注射，或③持续静点肝素400～600 IE/h保持APTT<35；(2)对长期口服苯丙香豆素类抗凝药物的患者，术前1～5 d更换为肝素过渡治疗(即高剂量肝素)：①普通肝素12 500 IU 2次/d皮下注射，②低分子肝素依诺肝素1 mg/kg 2次/d皮下注射，或③持续静点肝素800～1200 IU/h保持APTT 40～60
文献显示，起搏器植入围术期单一抗血小板治疗是相对安全的[2,14]。而双重抗血小板治疗在起搏器植入围术期引发出血的风险却说法不一，Lee等[14]的一项回顾性研究结果表明，围术期不间断双抗治疗并不增加囊袋出血风险；Przybylski等[5]进一步就不间断服用单抗及双抗引发PPM及ICD植入术后出血情况进行了前瞻性比较研究，结果表明，相较单抗，双抗治疗亦不会明显增加其出血风险(P＝0.0637)。而其他一些研究则提示，起搏器围术期持续双抗治疗明显增加了术后出血风险[2,6]。庆幸的是，后者的研究也提示，双抗治疗所致术后囊袋出血往往较轻，大多可通过观察、局部压迫或细针抽吸得以控制。
对于长期接受抗凝治疗的患者，为减少其在起搏器植入围术期的出血风险，通常会在术前3～5 d停用抗凝药物，以使INR降至1.5以下，而对于血栓栓塞的高风险人群，则往往要采用肝素过渡治疗[17]。然而研究表明，不管INR是否大于1.5，治疗量的肝素过渡治疗均会明显增加起搏器植入围术期的出血风险，继发较严重的囊袋出血，多需切开甚至输血支持、起搏器重置[2,14]；Marquie等[18]研究还表明，术后使用肝素会明显提高患者术后严重并发症的发生及其死亡风险。也有一些研究结果与此不同，一项采用低分子肝素作为起搏器围术期过渡抗凝治疗的研究表明，低分子肝素作为长期口服华法林患者围术期的过渡治疗选择，安全性较高[15]。另一项针对PPM及ICD植入期间不停用口服华法林的出血并发症的研究则表明，口服华法林与未口服华法林组所致囊袋出血的风险差异无统计学意义[16]。一些研究还就抗血小板结合抗凝治疗进行了观察，其中一项研究为ASA联合香豆素类抗凝药口服[2]，另一研究中则是在术前2 d开始用低分子肝素代替双抗，术后第2天恢复双抗治疗[6]，两项研究均未提示抗凝结合抗血小板治疗的患者在围术期具有更高的出血风险。然而本例患者在起搏器植入术前3 d停用一切抗凝抗血小板药物，术后第2天开始口服治疗量的胰激肽原酶，术后第6天加用预防量的低分子肝素，术后第7天依旧出现了明显的囊袋出血。
综上所述，起搏器植入围术期是否继续抗凝抗血小板治疗，需要根据患者血栓栓塞的风险高低、手术类型等综合因素确定。对于存在明确血栓栓塞危险因素，需不间断抗凝抗血小板治疗以防栓塞发生的患者而言，单一抗血小板治疗相对安全，发生囊袋出血的风险低而且保守治疗有效；对于围术期使用双重抗血小板药物的患者而言，一些较大型的研究倾向于该治疗会提高术后出现囊袋血肿的风险，但发生严重出血事件的几率相对较低；相较于抗血小板治疗，单纯抗凝治疗致囊袋出血的风险偏高，且多为严重出血，但亦有个别研究提示低分子肝素、口服华法林可能相对安全，但上述结果仍需多中心、大样本的对照研究予以证实。
