NOAC又称特异性靶点口服抗凝药(target specific oral anticoagulant，TSOAC)，目前已经应用于临床的包括直接抗凝血因子Ⅱa抑制剂达比加群和直接抗凝血因子Ⅹa抑制剂利伐沙班及阿哌沙班。目前在我国市场上可用的NOAC仅有达比加群和利伐沙班，其药学特性见表3，常用口服抗凝药的适应证见表4。

点击查看表格

表3

达比加群与利伐沙班的药学特性比较^[1,2,3]

表3

达比加群与利伐沙班的药学特性比较^[1,2,3]

药学特性		达比加群	利伐沙班
作用靶点		凝血因子Ⅱ	凝血因子Ⅹ
前体药		是	否
口服生物利用度		3%～7%	66%(与食物同服可达100%)
分布容积		60～70 L	50 L
蛋白结合率		35%	92%～95%
药物达峰时间		1～3 h	2～4 h
半衰期		12～17 h(肾功能减退时会明显延长)	5～13 h
肾脏清除		80%由肾脏原型排出	33%
CYP3A4代谢		否	是(清除)
H2受体拮抗剂/PPI对药物吸收影响		同服H2受体拮抗剂/PPI使吸收降低12%～30%	无影响
消化不良		5%～10%	无
对凝血指标影响
	APTT	延长	延长
	INR	增高	增高
	TT	延长	无影响

注：PPI：质子泵抑制剂；APTT：活化部分凝血活酶时间；INR：国际标准化比值；TT：凝血酶时间

点击查看表格

表4

常用口服抗凝剂适应证比较(FDA)^[9,10,11]

表4

常用口服抗凝剂适应证比较(FDA)^[9,10,11]

适应证	华法林	达比加群	利伐沙班
心房颤动体循环栓塞预防	是	是	是
VTE治疗	是	是	是
DVT预防	否	否	是
人工心脏瓣膜抗凝	是	否	否
高凝状态治疗	是	否	否
心肌梗死后卒中及体循环栓塞预防	是	否	否
左心辅助装置抗凝	是	否	否
PCI术后抗凝	是	否	否
孕妇	禁用	谨慎应用	谨慎应用
老年人	60岁以上可能需要调整剂量	65岁以上可能需要调整剂量	65岁以上可能需要调整剂量
儿童及青少年(≤18岁)	严密监测INR下应用	无数据	无数据

注：FDA：美国食品和药品管理局

临床上，选择何种抗栓药物应根据药物的适应证、禁忌证、药物本身特点、患者合并疾病及可能并发症的处理条件等多方面因素综合考虑。Leung和Law^[3]提出的抗凝药物选择方案较为实用，值得参考(图1)。

点击查看大图

图1

DVT的抗凝药物选择方案

点击查看大图

图1

DVT的抗凝药物选择方案

需要注意的是，利伐沙班可以降低冠心病患者的不良事件风险^[12]，而达比加群可能会增加冠状动脉不良事件风险^{[13,14,15,16]}。此外，肾脏并非华法林和利伐沙班的主要代谢途径，因此在中、重度肾功能不全患者中仍可使用；但达比加群则不能应用^[17]。由于发生率较高且较为严重的消化道不良反应，达比加群也不推荐用于有明显消化道疾病的患者^[17]。

随着临床应用逐渐增多，NOAC的不良反应也得到更多认识。达比加群的消化道不良反应较为突出，尤其是近年发现其可引起严重的表皮剥脱性食道炎，值得临床重视^[18]；而且有消化道症状的患者发生消化道出血的风险明显增高^[19]。研究表明，达比加群的消化道出血发生率约为2.5%；高龄、消化道溃疡病史或出血病史、合用阿司匹林是达比加群引起消化道出血的高危因素。对于有消化道溃疡或出血病史者，应用PPI或H2受体拮抗剂可使上消化道出血的风险降低^[20]。与达比加群相比，利伐沙班的消化道不良反应较轻；但新近上市后研究表明，利伐沙班所致的药物性肝损伤发生率可达3.7%(达比加群为1.7%)，合用他汀类药物及胺碘酮是利伐沙班和达比加群发生药物性肝损伤的重要原因；仅约50%的急性肝功能衰竭患者存活^[21]。

临床上常会遇到不同抗凝药物之间的转换问题。通常，NOAC和肝素类药物之间的转换比较简单，一般可在下一次用药时直接转换，不需要停药。华法林转换为NOAC时也较为简单，其方法是先停用华法林，待INR值降到目标值以下时直接加用NOAC即可。而从NOAC转换为华法林时则相对复杂，首先必须合用华法林和NOAC，待INR值达到目标值后再停用NOAC。需要注意的是，当NOAC转换为华法林时，由于NOAC对INR存在额外影响，因此INR的监测时间点尽可能取下一剂NOAC服用之前；在NOAC停用后24 h应再次复查INR；在NOAC停用1个月内应加强INR监测^[22]。利伐沙班与其他抗凝药物的转换方法见表5，可供临床参考。此外，NOAC之间的转换目前尚缺乏研究。

点击查看表格

表5

利伐沙班与其他抗凝药物的转换^[23]

表5

利伐沙班与其他抗凝药物的转换^[23]

抗凝药物间转换	注意事项
LMWH转换为利伐沙班	在预计停用的下一剂LMWH前0～2 h启用利伐沙班
静脉UFH转换为利伐沙班	停用静点UFH时启用利伐沙班
利伐沙班转换为肝素类药物(皮下或静脉注射)	在预计停用的下一剂利伐沙班时启用肝素类药物
华法林转换为利伐沙班	停用华法林，当INR≤2.5(VTE患者)或INR≤3.0(非瓣膜病心房颤动患者)时启用利伐沙班
利伐沙班转换为华法林	利伐沙班与华法林合用至INR达到2.0以上，然后停用利伐沙班

服用抗凝药物的患者在接受外科手术时需考虑3方面问题：一是需要提前多长时间停用药物；二是是否需要与其他抗凝药桥接转换；三是紧急手术时如何中和药物的抗凝作用。

围术期止血工作组(GIHP)建议服用NOAC的患者在需要外科手术时采取下列处理原则，包括达比加群和利伐沙班(表6)^[24]。由于肾功能状态会明显影响NOAC的清除半衰期，因此应根据患者的肾功能情况及手术的出血风险决定推迟手术的时间(表7)^[22]。

点击查看表格

表6

服用NOAC的患者需进行外科手术时的处理方案

表6

服用NOAC的患者需进行外科手术时的处理方案

指标	处理方案
	达比加群	利伐沙班
APTT及PT均≤正常1.2倍	直接手术	直接手术
1.2<APTT≤1.5或PT>正常1.2倍	如果允许，最好等待12 h；	如果允许，最好等待12 h；
	如果需要，可紧急手术；一旦异常出血，可对其抗凝作用进行中和	如果需要，可紧急手术；一旦异常出血，可对其抗凝作用进行中和
APTT>正常1.5倍	如果允许，最好等待12～24 h；	如果允许，最好等待12～24 h；
	尽最大可能推迟手术，必要时可考虑透析消除达比加群的抗凝效果；	尽最大可能推迟手术；如果需要，可紧急手术；一旦异常出血，可对其抗凝作用进行中和
	如果需要，可紧急手术；一旦异常出血，可对其抗凝作用进行中和

点击查看表格

表7

患者外科手术前停用NOAC的推荐时间^[22]

表7

患者外科手术前停用NOAC的推荐时间^[22]

CrCl水平	达比加群		利伐沙班
	无重要出血风险或可以局部良好止血者，可在药物浓度谷值时(即最后1次用药后12～24 h)进行手术
	低出血风险	高出血风险	低出血风险	高出血风险
CrCl ≥80 ml/min	≥24 h	≥48 h	≥24 h	≥48 h
CrCl 50～80 ml/min	≥36 h	≥72 h	≥24 h	≥48 h
CrCl 30～50 ml/min	≥48 h	≥96 h	≥24 h	≥48 h
CrCl 15～30 ml/min	禁用此药		≥36 h	≥48 h
CrCl<15 ml/min			禁用此药

注：CrCl：肌酐清除率

与华法林和肝素不同，新型抗凝药缺乏特异性中和药物。尽管新型抗凝剂的特异性中和物显示出良好的临床应用前景^[25,26]，但目前仍未在临床应用。因此，新型特异性抗凝剂及新型抗血小板药物并无实际可用的特异性中和药物。目前用于中和NOAC抗凝活性的药物均是非特异性的，包括新鲜血浆、激活的重组因子Ⅶ、3或4成分的凝血酶原复合物(PCC)及FEIBA(factor Ⅷ inhibitor bypassing agent)^[27,28]；此外也可使用血小板或冷沉淀等^[29]。

服用NOAC的患者一旦发生出血，可按照欧洲心律学会推荐的方案进行处理(表8)^[22]。此外，Ebright等^[28]提出的达比加群出血患者的处理策略值得临床参考(图2)。

点击查看表格

表8

欧洲心律学会对服用NOAC患者出血的处理建议

表8

欧洲心律学会对服用NOAC患者出血的处理建议

出血类型	达比加群	利伐沙班，阿哌沙班
非致命性出血	补液(必要时可补充胶体液及新鲜血浆)；	补液(必要时可补充胶体液及新鲜血浆)；
	采取局部止血措施；	采取局ƒ¨止血措施；
	必要时输注红细胞；	必要时输注红细胞；
	血小板计数≤60×109/L时可输注血小板；	血小板计数≤60×109/L时可输注血小板；
	必要时可给予氨甲环酸止血；	必要时可给予氨甲环酸止血；
	必要时可给予去氨加压素；	必要时可给予去氨加压素
	维持足够的尿量；
	必要时可考虑透析
致命性出血	以上所有措施；	以上所有措施
	凝血酶原复合物25 U/kg，可重复给药1～2次；	凝血酶原复合物25 U/kg，可重复给药1～2次；
	激活的凝血酶原激活物；	激活的凝血酶原激活物；
	重组活化的因子Ⅶ 90 μg/kg	重组活化的因子Ⅶ 90 μg/kg

点击查看大图

图2

接受达比加群治疗的患者出血的处理流程

点击查看大图

图2

接受达比加群治疗的患者出血的处理流程