线粒体是真核细胞内重要的细胞器，在细胞能量代谢、信号转导以及氧化应激、钙稳态和细胞凋亡调节过程中均发挥着重要的作用。因此，线粒体功能正常在生命活动中至关重要。线粒体功能障碍的机制复杂多样并相互联系、相互影响；越来越多的研究表明，线粒体功能障碍是心力衰竭进展中的关键因素之一。因此，认识和深入研究线粒体功能障碍在心力衰竭发生发展中的作用，为阐明心力衰竭的发病机制及其临床防治拓开了新的思路。
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衰竭的心脏被称为是"缺失了燃料的发动机"，心肌生物能量代谢障碍被认为是心力衰竭发生和发展的关键因素，线粒体是心肌细胞能量的主要来源，大量存在于心肌细胞内，不仅通过细胞呼吸产能来维持心脏的泵功能，还调节细胞的其他功能，包括细胞的增殖、凋亡、活性氧簇的产生以及细胞内钙稳态。近年来多项研究表明，线粒体的功能障碍在心力衰竭的发生和发展中起着关键的调节作用，为研究心力衰竭的发病机制和针对性治疗提供了一个新的思路。
正常情况下，心脏维持机械做功和基础代谢的能量主要由线粒体内三羧酸循环和氧化磷酸化产生的三磷腺苷(ATP)所支持，任何影响上述过程的改变都可能导致线粒体能量的生成障碍，进而损害心功能。ATP通过肌酸激酶(CK)能量转运系统在心肌纤维和线粒体之间进行运送和使用，CK能量转运系统在心肌能量代谢中起缓冲作用。研究表明，非缺血性心肌病导致的心力衰竭患者通过CK的ATP通量明显下降，且CK通量每增加1 μmol·g－1·s－1，心力衰竭相关不良事件的发生将下降32%～39%，提示CK通量下降可成为预测心力衰竭预后的重要指标及心力衰竭治疗的潜在靶点[1]。
Doenst等[2]的研究发现，在压力负荷诱导的左心室肥厚(LVH)(代偿期)和左室射血分数(LVEF)降低的心力衰竭大鼠中，脂肪酸氧化速率和脂肪酸氧化酶的表达在LVH阶段中就已经下降。这与另一项对Dahl盐敏感大鼠的心肌能量代谢的研究结果不一致，但是在心力衰竭失代偿期的研究结果是一致的，即脂肪酸氧化和线粒体功能在慢性心力衰竭阶段均降低[2,3]。
多数研究认为衰竭的心脏能量代谢呈"胚胎型"演变，即心肌肥厚代偿期葡萄糖氧化增加以补充心肌能量不足，而失代偿时严重缺氧可导致胰岛素抵抗，进而使葡萄糖有氧氧化减少，转向糖酵解和磷酸戊糖途径。Kato等[3]发现在心力衰竭发展阶段糖酵解和磷酸戊糖途径通路的代谢增加，并表明二氯乙酸盐可以进一步增加这一径路的代谢，从而改善心功能。曲美他嗪通过选择性减少脂肪酸β氧化，促进葡萄糖氧化而增加ATP的产生。有研究表明，长期应用曲美他嗪能明显改善心力衰竭患者的临床症状和心功能[4]。
线粒体表达的蛋白质在心力衰竭时发生了明显变化。Liu等[5]利用液相色谱质谱仪(LC-MS/MS)分析了缺血性心力衰竭的SD大鼠模型线粒体蛋白质组，结果发现线粒体中NDUFA5和NDUFV1(呼吸链中复合体Ⅰ的亚基)的量下降了约50%，而琥珀酸脱氢酶复合体(SDHC复合体Ⅱ)、ATP5C1(复合体Ⅴ)、柠檬酸合酶和酮戊二酸脱氢酶(OGDH)的表达量增加，三羧酸循环蛋白质表达的增加很可能是线粒体呼吸功能损伤的代偿性反应。
Bugger等[6]在压力负荷诱导心力衰竭的SD大鼠模型中发现，线粒体脂肪酸氧化蛋白的表达量明显下降，包括极长链-、长链-、中链-和短链酰基辅酶A脱氢酶(VLCAD，LCAD，MCAD，SCAD)(均为P<0.05)，而丙酮酸脱氢酶(PDH)复合体亚单位、顺乌头酸酶2的表达量增加。研究证实，脂肪酸氧化基因表达的改变与过氧化物酶增殖物激活受体α(PPARα)/视网膜X受体(RXR)/过氧化物酶增殖物激活受体γ辅激活因子1α(PGC1α)信号通路相关。PPARα可下调脂肪酸氧化中限速酶肉碱脂酰转移酶的表达，其蛋白表达水平在终末期心力衰竭患者中明显降低。
线粒体内腺苷酸转运体(ANT)和肌酸激酶(CK)系统的联合作用，保证了从线粒体向细胞质传送ATP和将部分ATP储存为磷酸肌酸(PCr)功能的正常运转。ANT是线粒体内膜上的蛋白质，可以将胞浆中的二磷酸腺苷(ADP)与线粒体内ATP以1∶1进行交换，是线粒体通透性转换孔的重要组成部分。扩张型心肌病患者的ANT亚型表达出现异常，表现为ANT1增高而ANT2下降，从而限制了ANT的功能，提示这种表达异常可能导致心肌的能量代谢障碍和心力衰竭的发展[7]。
心肌细胞中存在4种CK同工酶，分别是肌肉型(MM)、脑型(BB)、杂化型(MB)和线粒体型(MiMi)，线粒体肌酸激酶(mi-CK)催化由ANT转运到线粒体膜间隙的ATP转移末端高能磷酸基团给肌酸生成PCr，作为能量储备。任何病因导致的心力衰竭都表现出CK转运和缓冲系统的下调。Ye等[8]在继发于主动脉狭窄的猪心力衰竭模型中发现，心肌PCr在充血性心力衰竭(慢性心力衰竭)中明显减少，计算的CK通量在LVH中减少了35% (与对照组比较，P<0.05)，在慢性心力衰竭中减少了约60%(与LVH组比较，P<0.01)；总CK活性在慢性心力衰竭中下降了48%(P<0.05)。作为心脏能量状态标志物，PCr/ATP比值的下降程度与心力衰竭患者的症状及预后密切相关，可以作为扩张型心肌病导致的心力衰竭患者死亡率的预测因子[9]。
在缺氧、缺血和超负荷等病理生理改变时，心肌细胞可通过多种途径持续产生活性氧簇(ROS)和活性氮簇(RNS)。当局部ROS和RNS产生过多时，会与蛋白质、DNA、细胞膜和其他分子发生反应，引起多种多样的细胞损伤，并产生更多的其他种类的ROS和RNS，形成恶性循环。实验研究表明，氧化应激增强可以通过多种途径损伤细胞结构成分而致心功能受损，通过诱导基质金属蛋白酶(MMPs)促进细胞外基质重塑，调节一系列信号级联反应如蛋白激酶C，促分裂原活化蛋白激酶，Jun氨基末端激酶和Ras通路以及诱导细胞凋亡[10,11]。线粒体呼吸链复合体Ⅰ(还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸：辅酶Q氧化还原酶复合体)和复合体Ⅲ(辅酶Q：细胞色素C氧化还原酶复合体)是ROS的重要来源。Ide等[12]研究表明，功能性阻滞复合体Ⅰ和复合体Ⅲ可以产生超氧负离子(·O2－)，在快速起搏心室的狗心力衰竭模型中，复合体Ⅰ产生的超氧化物增加了2.8倍(P<0.01)，且复合体Ⅰ的活性也明显下降(P<0.01)，这可能导致心力衰竭线粒体呼吸链解耦联并加重ROS的产生。辅酶Q是呼吸链上的组成成分，同时具有抗氧化功能，在对心力衰竭的防治上，无论单独使用或作辅助用药，都有较好的改善作用；线粒体靶向抗氧化的新兴药物MitoQ是一种链接于三苯基膦(TPP)的醌类ROS清除剂，是一种安全可口服的小分子药物[13]。
ROS的另一个来源，是烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸氧化酶(Noxs)，Nox4亚型主要表达于心肌细胞的线粒体内，可以产生H2O2，是线粒体ROS的重要来源。心肌缺血和慢性压力负荷可以激活Nox4的表达。Zhang等[14]的研究表明，心脏特异性人Nox4转基因小鼠(c-hNox4Tg)产生的ROS量是对照组小鼠的8倍，并出现明显的心脏重构；hNox4基因通过激活Akt-mTOR和NFκB信号途径诱导心肌间质纤维化和心肌肥厚，Nox4抑制剂GKT137831可以减轻氧化应激、抑制上述信号途径从而减缓心脏重构。Nox4基因敲除小鼠较野生型(WT)小鼠的ROS水平下降，且减少了压力负荷下的凋亡从而改善了线粒体功能和心功能[15]。此外，存在于线粒体外膜的单胺氧化酶(MAOs)被证明是ROS的潜在来源；线粒体一氧化氮合酶(mtNOS)产生的一氧化氮(NO)可以迅速与·O2－反应生成过氧亚硝酸盐阴离子(ONOO－)，ONOO－可以修饰一些线粒体内关键酶并使之失活[16]。
mtDNA是全长为16.5 kb的闭环双链分子，负责编码22种tRNA和2种rRNA，还参与4种呼吸链复合体(编码13种亚单位)的形成，包括NADH-CoQ还原酶中的7个亚基、泛醌-细胞色素C还原酶的1个亚基、细胞色素C氧化酶中的3个亚基和ATP合成酶中的2个亚基，故mtDNA的突变和缺失可以导致呼吸链电子传递和产能障碍，进而损伤心功能[17]。Karamanlidis等[18]的研究显示，mtDNA的含量及其编码蛋白质的表达在人的衰竭心肌中明显下降，且可以作为由代偿性心肌肥厚到心力衰竭转变的标志；mtDNA的缺失和复制的减少严重损害线粒体新生过程，这一过程与雌激素相关受体α(ERRα)的下调和氧化应激损伤有关。
循环中促炎细胞因子与慢性心力衰竭的进展和不良事件的发生有着密切联系。Oka等[19]研究显示，mtDNA在诱导和维持衰竭心脏的炎症反应中起了重要作用，在外部血流动力学负荷下，线粒体通过自噬/溶酶体系统降解，mtDNA从自噬体中溢出，通过toll样受体9介导的炎症反应导致心肌炎和扩张型心肌病，加重心力衰竭的进展。
线粒体是动态的细胞器，通过不断的融合、分裂维持整个线粒体网络结构的稳态，这一动态平衡过程称为线粒体动力学。这一过程参与生物体众多生理活动，如ATP生成、线粒体DNA遗传、促进Ca2＋信号传导以及细胞分裂、凋亡、自噬、衰老等。
Chen等[20]在对人和大鼠衰竭心肌的研究中表明，视神经萎缩症蛋白1(OPA1，调节线粒体内膜融合的主要蛋白)，较正常对照组明显减少。OPA1的减少使得线粒体数目增多，但线粒体大小和嵴的密度下降，严重影响线粒体功能。在衰竭心肌中观察到心肌细胞内线粒体组织紊乱，存在大量异常小而碎片化的线粒体而导致线粒体自噬作用，这与动力相关蛋白1(Drp-1，属线粒体分裂蛋白)的增加和线粒体融合蛋白2的减少所发生的机制具有一致性，同时，通过线粒体分裂抑制剂Mdivi-1抑制Drp-1的功能，可以减轻心肌损伤改善心功能[21]。这为以线粒体分裂和融合为靶点的新型抗心力衰竭治疗提供了方向。
线粒体生物合成是指形成新的线粒体以维持或增加ATP的产生来满足细胞能量需要的过程，受到线粒体和细胞核基因组的双重调控。核编码蛋白PGC1α在心脏负荷增加、高ADP/ATP比值、寒冷及运动等能量需求增加的条件下诱导表达，是线粒体生物合成的主要调节因子[22]。PGC1α结合并激活核呼吸因子(NRF1/2)进而激活线粒体转录因子A(Tfam)的表达，启动mtDNA的转录和复制、诱导编码线粒体蛋白的核基因的表达；PGC1α激活ERRα/γ，从而诱导参与糖脂摄取、能量产生和ATP运输的基因的表达[7,22]。
Sihag等[23]利用DNA点阵技术，对心力衰竭患者和正常对照组的左室游离壁心肌进行数据分析，以研究相应基因调控的改变。他们的研究结果显示，心力衰竭患者的PGC1α、ERRα及参与线粒体代谢的ERRα靶基因的表达明显下降；抗细胞凋亡蛋白Raf-1/细胞外信号调节激酶(ERK)途径的表达在衰竭心脏中下降。Ventura-Clapier等[24]研究表明，PPARα和PGC1α表达的下调可以引起脂肪酸氧化基因表达的下降，线粒体功能障碍与PGC1α及其下游因子NRF2和Tfam的下调相关，进而提出PGC1α转录级联信号途径的下调是衰竭心肌能量代谢障碍的分子基础。
此外，内皮型NOS(eNOS)合成的NO可诱导PGC1α的表达；当能量消耗，ATP/ADP比例降低，AMP水平升高可激活AMP激活蛋白激酶途径从而调节线粒体能量代谢以及上调线粒体生物合成基因的表达，二甲双胍可以激活AMP激活蛋白激酶及其下游信号途径而改善左室功能，提高心力衰竭的生存率[24,25]。其他信号通路如促分裂原活化蛋白激酶、Ca2＋依赖的信号通路以及氧化应激等，通过中间信号的改变上调PGC1α的表达与活性，促进线粒体的生物合成[26]。
综上所述，线粒体在心力衰竭的发病机制中占有关键地位，然而，线粒体功能障碍的机制复杂且相互影响，其与心力衰竭发展的启动与维持机制尚需进一步研究和探索。一些研究结果存在不一致性，可能与心力衰竭不同的病因和病理机制有关。不同阶段心力衰竭的线粒体功能障碍也会影响研究结果。研究线粒体功能障碍的特点，对揭示心力衰竭的发病机制和研究心力衰竭新的干预手段，有效地延缓乃至逆转慢性心力衰竭的发展过程具有重要临床意义。
无
