左心疾病是临床上肺动脉高压的最常见原因之一。高血压和缺血性心脏病引起的左心室舒张功能不全是这类肺动脉高压的常见病因。虽然近年来在左心疾病导致肺动脉高压机制上的研究取得了一些进展，但是尚无特异性治疗。现有临床试验提示5磷酸二酯酶抑制剂在此类肺动脉高压的治疗中可能有效，新近研究表明Rho激酶抑制剂可能为左心疾病相关性肺动脉高压的靶向治疗提供新的可能。本文就靶向药物在左心疾病相关性肺动脉高压治疗中的研究现状做一综述。
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左心疾病相关性肺动脉高压(pulmonary hypertension due to left heart disease，PH-LHD)是由左心收缩、舒张功能障碍和(或)左心瓣膜病引起的左心充盈压升高，肺静脉回流受阻，肺静脉压力升高，从而继发肺动脉压力升高[1]。PH-LHD患者数量占全部肺动脉高压患者数量的比例最高，约半数被筛查出的肺动脉高压为PH-LHD。随着高血压和缺血性心脏病引起的左心疾病发病率增加，PH-LHD逐渐引起临床医生的重视。目前已经明确内皮素、一氧化氮(nitric oxide，NO)和前列环素的失衡是参与肺动脉高压形成的重要原因，已针对其合成和代谢途径开发出治疗肺动脉高压的传统靶向药物，并在特发性肺动脉高压的治疗中得到广泛应用，但目前尚不明确对于PH-LDH患者给予肺动脉高压靶向药物治疗的有效性及安全性，本文主要就PH-LDH及其药物治疗的相关进展做一概述。
临床常见的导致肺动脉高压的左心疾病包括：(1)心力衰竭：左心室收缩功能障碍(扩张型心肌病、缺血性心肌病等)；左心室舒张功能障碍(高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病、肥厚性心肌病等)；(2)瓣膜病变及其他疾病如左心房疾病(左心房黏液瘤或血栓等)；某些先天性心脏病(三房心等)[2]。
目前尚不清楚PH-LHD的真实发病率。人群中心力衰竭的患病率约1.5%～2.0%，中度和重度左心衰竭继发肺动脉高压最为常见，国外数据显示约2/3的慢性心力衰竭患者可能合并肺动脉高压[3]，约60%的严重左心室收缩功能障碍患者、约70%的孤立性左心室舒张功能障碍患者可能合并肺动脉高压[4]。而瓣膜严重受损的病例几乎100%出现肺动脉高压。近年来高血压和缺血性心脏病引起的左心室舒张功能不全取代以往的瓣膜疾病成为这类肺动脉高压的常见病因。
PH-LHD的右心导管诊断标准为平均肺动脉压力≥25 mmHg，同时满足肺毛细血管楔压(pulmonary artery wedge pressure，PCWP)>15 mmHg(或左心室舒张末期压力>18 mmHg)[5]。PH-LHD区别于其他类型肺动脉高压的最主要特点为PCWP升高，属于毛细血管后肺动脉高压。在2013年法国尼斯会议关于肺循环高压临床诊断分类中，PH-LHD被归为第二大类即左心疾病相关性肺动脉高压[1]。
目前普遍认为各种类型的肺动脉高压病理基本相似，主要包括肺血管收缩、肺血管内皮功能障碍和低氧致肺血管重构、原位血栓形成等，提示可能是肺循环对损伤的共同反应，其中肺血管重构是PH的基本特征。
而PH-LHD的病理生理机制非常复杂。目前认为，在PH-LHD中，导致肺动脉高压形成的因素有两种来源：流体静压来源和血管反应性来源[6]。PH-LHD的病理生理改变起始于毛细血管后，主要来源于下游左心室舒张末期充盈压的后向传导的流体静压。因此PH-LHD初期病变被称为"被动性肺动脉高压" ，也称肺静脉高压型肺血管病，即无明显的肺动脉压升高，肺血管阻力(pulmonary vascular resistance，PVR)和跨肺压差(trans pulmonary pressure difference，TPG)正常，肺血管多表现为痉挛性反应，血管扩张剂可以逆转。这种情况下针对心力衰竭的治疗可使肺动脉压力下降[7]。
虽然研究已表明左心室舒张末期压力升高程度与增加的肺动脉压存在相关性[8]，但心功能不全严重程度与肺动脉高压并不是简单的对应关系，试验证实即使是在轻度和中度左心功能不全患者中肺动脉压力也可显著升高[9]，因此推测多数病例中存在主动性肺动脉高压的改变。持续慢性肺静脉高压最终可引起淤血性肺动脉重构，如内膜纤维化及新生内膜和中膜肥厚，小动脉机化等，血管因此变得僵硬且对血管扩张剂反应性降低[10]，并逐渐出现TPG和PVR进行性升高。此期称为"反应性肺动脉高压" ，也称为"混合性肺高压" ，提示肺血管结构本身发生的主动性改变参与了肺动脉压力的升高[11]，因此该阶段是靶向药物治疗的适应证。但"被动性肺动脉高压"如何演变为"混合性肺动脉高压"的具体机制尚待进一步深入研究。值得一提的是，患者的肺动脉高压与其左心室收缩功能障碍的程度无关，研究发现在左心室收缩功能正常或下降的心力衰竭患者中均可出现肺动脉高压，推测肺动脉高压的发生与否取决于超声心动所评估的舒张功能不全的程度[12]。
继发性肺动脉高压造成左心室前负荷的过度降低，使得左心射血功能进一步恶化，由于肺动脉阻塞性病变和升高的肺动脉压导致右心室功能不可逆性损害，从而导致左心衰竭向全心衰竭的进展。
目前指南推荐PH-LHD的治疗首先以治疗原发左心疾病为主。现有药物治疗(包括利尿剂、硝酸酯类、血管紧张素转化酶抑制剂、β受体阻滞剂、奈西力肽等)及手术治疗(冠心病再血管化治疗、心室再同步化治疗、左心辅助装置、心脏移植等)可以通过改善左心室功能，降低左心室充盈压，从而缓解肺动脉高压。
肺动脉高压靶向药物用于治疗特发性肺动脉高压已显示出较好的近期和远期疗效。由于PH-LHD与PAH存在相似的肺动脉重构的病理生理机制，使得靶向药物用于治疗PH-LHD成为可能，但靶向药物的疗效及安全性目前仍存在争议，尚无大样本的随机对照临床试验证实肺血管扩张药物可以使这类肺动脉高压患者获益。以下介绍靶向治疗的分子基础以及靶向药物在PH-LHD中的一些临床试验和研究概况(表1)。
靶向药物在PH-LHD中应用的临床试验
靶向药物在PH-LHD中应用的临床试验
| 试验名称及条件 | 试验入组人群 | 治疗方案 | 试验时间 | 试验结果(结论) | 参考文献 |
|---|---|---|---|---|---|
| 前列腺素类 | |||||
| 对照 | n＝33 | 依前列醇 | 12周 | 试验组6MWT改善 | Sueta CA，1995[13] |
| FIRST随机、对照、多中心 | n＝471，NYHA Ⅲ、Ⅳ，EF<20% | 依前列醇4 ng·kg－1·min－1，iv | 2年 | 试验提前终止；试验组致死率增加 | Califf RM，1997[14] |
| 对照 | n＝22 | 前列地尔 | 3年 | 试验组EF、NYHA评级改善 | Serra W，2009[15] |
| 内皮素受体拮抗剂 | |||||
| REACH-1随机、双盲、安慰剂对照 | n＝370，NYHA Ⅲ、Ⅳ | 波生坦500 mg，bid | 26周 | 试验组提前终止(严重肝损伤) | Packer M，2005[16] |
| ENABLE随机、双盲、对照 | n＝1 600 | 波生坦剂量不定 | 1.5年 | 试验组未见改善 | Kalra PR，2002[17] |
| 随机、对照、双盲、多中心 | n＝94，NYHA Ⅲ、Ⅳ，EF<35% | 波生坦8～125 mg，bid | 20周 | 试验组收缩期PAP及其他22项超声结果无显著改善，波生坦组不良事件更多 | Kaluski E，2008[18] |
| EARTH随机、双盲、对照、平行 | n＝642，NYHA Ⅲ、Ⅳ | 达卢生坦剂量不定 | 6个月 | 试验组左心室收缩期容积无变化 | Anand I，2004[19] |
| RETZ-5随机、对照、单盲、多中心 | n＝84，急性肺水肿 | 替唑生坦 | 1天 | 氧饱和度没有改善，不良事件呈剂量依赖性 | Kaluski E，2003[20] |
| VERITAS随机、双盲、对照、平行 | n＝1 448，急性肺水肿 | 替唑生坦5 mg/h | 3天 | 试验组不能改善呼吸困难症状 | McMurray J，2007[21] |
| 5磷酸二酯酶抑制剂 | |||||
| 随机、对照 | n＝34 | 西地那非25～75 mg，tid | 12周 | 试验组6MWT、心输出量、PVO2显著高于对照组 | Lewis GD，2007[22] |
| 非对照、非随机 | n＝40 | 西地那非25 mg，tid | 6个月 | 试验组心率恢复增快 | Guazzi M，2009[23] |
| 随机 | n＝46，NYHA Ⅲ、Ⅳ，EF<45% | 西地那非50 mg，bid | 6个月 | 试验组收缩期PAP显著下降，PVO2改善 | Guazzi M，2007[24] |
| 随机、对照、双盲、对照 | n＝19，稳定的CHF | 西地那非50 mg/d及50 mg，tid | 4周 | 试验组肺动脉收缩压下降，体循环血压无明显下降 | Behling A，2008[25] |
| 随机、双盲、对照 | n＝44，EF>50%HF | 西地那非50 mg，tid | 12个月 | 试验组降低PAP，改善右心室功能(右心房压、EF)，减轻肺水肿 | Guazzi M，2011[26] |
| RELAX多中心、随机、双盲、平行对照 | n＝216 ，EF>50%HF | 西地那非20 mg，tid(12周)＋60 mg，tid(12周) | 24周 | 试验组不能改善运动耐量及临床症状 | Redfield MM，2013[27] |
目前研究发现，许多细胞因子和血管活性物质参与了肺动脉高压的发生和发展，如内皮素、NO、前列环素、血栓素A2、5-羟色胺、血管活性肠肽、血管内皮生长因子等，其中研究比较明确的分子机制包括内皮素、前列环素和NO信号3条通路。
最近认识到，Rho激酶是一种强的生长刺激因子和引起血管收缩的介质[28]。为研究Rho激酶在PH-LHD形成中的作用，一些研究采用部分结扎小鼠升主动脉的方法，检测到RhA、Rho激酶Ⅱ，Rho激酶活性增高；而肺组织中的NO和cGMP水平则下降。2005年，孙兴珍和田向阳[29]研究大鼠肺动脉高压的模型发现，法舒地尔治疗可降低平均肺动脉压、减少肺动脉中层厚度、使肺组织Rho激酶Ⅱ表达减少，并使内皮型一氧化氮合酶合成增加，从而升高NO水平。因此，Rho激酶抑制剂可能成为治疗PH-LDH的新型靶向药物。
前列腺素类似物是一类强烈的肺血管扩张剂，通过刺激环磷酸腺苷的产生而诱导血管平滑肌舒张，抑制细胞增殖及血小板聚集。Yui等[30]对9例严重充血性心力衰竭患者用依前列醇进行治疗，发现依前列醇可以降低PCWP和PVR并增加心排血量，但同时导致体循环压力下降、风险增加。该试验样本量小且没有以患者远期获益为观察终点，未能阐明前列腺素类的安全性和有效性。Califf等[14]进行的一项包含471例射血分数下降的心力衰竭患者的多中心对照研究(FIRST研究)发现，静脉应用依前列醇尽管可以改善患者的心脏指数及PCWP，但患者死亡率有所升高，导致该试验提前终止。Califf等认为，依前列醇增加病死率的原因可能与血浆肾素-血管紧张素-醛固酮活性增加有关。该试验的研究对象纳入标准为心力衰竭患者(无论是否合并肺动脉高压)，可能影响了依前列醇治疗PH-LHD的疗效观察，但是此项多中心试验表明前列腺素类药物并未给心力衰竭患者带来远期获益。在静脉性肺动脉高压患者中，吸入血管扩张剂如伊洛前列环素更为安全有效，但同时试验证实其虽能改善肺动脉压力，但不能改善预后和降低病死率[31]。
内皮素是目前已知最强的内源性血管收缩因子之一。几项小型的临床研究发现，内皮素受体拮抗剂可以改善慢性心力衰竭患者的呼吸困难症状，改善急性期血流动力学状态，如平均动脉压、PCWP、PVR降低以及心脏指数增加[32]。Packer等[16]用大剂量波生坦治疗慢性心力衰竭患者，发现在第1个月波生坦组心力衰竭风险更高，但随后的6个月内逐渐表现出临床症状改善的趋势。该项试验的样本量小且用药剂量大可能造成试验结果的偏倚，而针对以上问题改进后的试验(ENABLE)依然证实波生坦可增加心力衰竭恶化的风险，并推测其最大的风险在于显著的液体潴留作用导致肺水肿，据此研究者建议进一步行剂量优化[17]。Kaluski等[18]进行的目前唯一的多中心试验对严重心力衰竭患者进行波生坦剂量优化，但任何剂量的波生坦试验组都未能改善平均肺动脉压和心排量，导致试验终止的不良反应的发生率明显高于对照组。因此，迄今为止的大规模随机对照研究的结果均未能证实内皮素受体拮抗剂能使PH-LHD患者长期获益，其他内皮素受体拮抗剂也未能证实其安全性。在一项随机对照双盲研究(EARTH)中，达卢生坦也未能改善心室重构及降低心力衰竭病死率[19]；在静脉用内皮素受体拮抗剂替唑生坦治疗急性心力衰竭的两项研究(RITZ-5和VERITAS)中，替唑生坦并不能改善患者症状和降低病死率[20,21]。
尽管这些临床试验的结果不容乐观，但是值得注意的是，这些研究纳入的是心力衰竭患者，而不管是否合并肺动脉高压。有些学者认为，内皮素受体拮抗剂可能仅对已经发生肺血管重构的反应性肺动脉高压有益[21]，并且选择一个合适剂量，对避免左心前负荷的过度增加具有重要意义[5]。
5型磷酸二酯酶抑制剂(phosphodiesterase inhibitors，PDES Ⅰ)通过增加细胞内cGMP水平促进NO合成，起到扩张肺血管的作用。右心导管证实，西地那非可以减低静息及运动期的PAP和PVR，提高心输出量，但对外周血压、心率几乎没有影响[21]。同时，西地那非可以提高心肌收缩力，提高肺泡弥散功能，减少肺泡渗出。且有试验证实，西地那非可以短期(60 min)和长期(4周)改善肺动脉收缩压，同时提高6 min步行试验及明尼苏达心功能评分[22]。目前已有许多临床研究表明PDES Ⅰ在PH-LHD治疗中，尤其是在射血分数正常的心力衰竭合并肺动脉高压中可能具有一定的应用前景。
2011年Guazzi等[26]纳入44例HFpEF合并PH患者，予长达1年的西地那非治疗，结果显示西地那非能够改善患者血流动力学指标、右心室收缩功能和左心室舒张功能，作为目前为止随访时间最长的试验，表明西地那非有改善HFpEF远期预后的积极功效。然而在西地那非治疗HFpEF患者的唯一多中心研究(RELAX)中，对216例HFpEF患者给予西地那非治疗24周，结果发现西地那非并不能改善HFpEF患者的运动耐量和临床结局[27]。两者结论的不同可能与样本的纳入标准差异有关，纳入人群同为HFpEF患者，而Guazzi等纳入的人群心力衰竭程度更重、左心室厚度及肺动脉收缩压更高，其他非心血管系统合并症更多，且存在显著的右心室收缩功能不全。这提示西地那非在PH-LHD中的临床应用前景还需更多临床试验和数据支持，今后的临床试验应进一步优化细化样本纳入标准，为个体化治疗方案提供理论依据。虽然西地那非单独用药的效果研究结果不一，但联合用药被证实可以改善心力衰竭患者预后。2013年廉湘琳等[33]研究发现，左西孟旦联合西地那非治疗组较对照组能持续改善6 min步行距离，提高左心室射血分数并可以降低肺动脉压。近来发现NO与西地那非联合用药并未带来想象中的低血压等风险，相反试验证实二者联用可以显著减低肺动脉压而仅轻微降低体循环压力，并且在长达8个月的试验中未出现显著不良事件[27]。
尽管多数研究结果已证实西地那非治疗PH-LHD的有效性和较好的耐受性，但目前为止尚缺乏更多的研究，且已有研究表明5型磷酸二酯酶抑制剂治疗PH-LHD患者可诱发猝死[34]，进一步的证据仍需更多患者风险获益比的多中心、国际随机对照试验支持。
Rho激酶是一种强的生长刺激因子和引起血管收缩的介质。法舒地尔等Rho激酶抑制剂代表药物通过与三磷酸腺苷竞争Rho激酶催化区的三磷酸腺苷结合位点而阻断Rho激酶的活性。日本学者研究发现，法舒地尔可使TPG、平均肺动脉压下降，并增加心脏指数，同时收缩压仅有轻微下降[35]。2009年，刘惠良等[36]对24例PH-LDH患者进行随机对照试验，法舒地尔组与对照组比较可以显著提高6 min步行距离，但心功能分级无明显改善。Rho激酶抑制剂法舒地尔可以明显改善PH-LHD患者的临床症状及降低肺动脉收缩压，其临床价值虽然尚待进一步研究，但已成为肺动脉高压的药物治疗新途径之一。
近年来通过对肺动脉高压及右心衰竭的动物模型研究发现，组蛋白乙酰化机制在调控心肺血管重构方面起着重要作用。在离体肺动脉平滑肌细胞的研究中发现HDAC抑制剂可以通过刺激抗增殖因子如Fox03a和细胞周期蛋白依赖性激酶的分泌，抑制肺血管细胞的增殖。另一方面，已经证实炎症反应在肺动脉高压形成的病理生理机制中具有重要地位，HDAC抑制剂可以通过抑制以成纤维细胞为主的炎症细胞激活从而抑制肺血管细胞的增殖[37]。最近有研究表明HDAC抑制剂可以改善左心室重构，抑制甚至逆转左心室肥厚发展进程[38]。但目前对于HDAC抑制剂是否可以应用于肺动脉高压的临床治疗尚无定论。
TKIs多年来用于非小细胞肺癌的治疗，尤其对于表皮生长因子阳性的肺癌已成为一线治疗，有研究显示西罗莫司等可以逆转肺动脉平滑肌细胞增殖[39]。近年来有研究显示TKIs(如伊马替尼)具有强效肺血管扩张作用，目前已有部分研究针对其是否可以用于治疗肺动脉高压进行探索，其结果尚未达成一致。另有研究显示TKIs口服不良反应大，吸入TKIs有望成为肺动脉高压尤其是Ⅰ类肺动脉高压的新治疗手段。但目前对于TKIs是否可以应用于PH-LHD仍缺乏大规模随机对照试验的研究证实。
左心疾病中，肺动脉高压是左心充盈压升高的结果。PH-LHD的治疗仍以处理原发左心疾病为主，根据一项回顾性研究统计显示，美国有77%的中心对PH-LHD患者使用PAH特异性药物进行治疗[40]。通过评估漂浮导管血流动力学及右心功能，如TPG和PVC升高或存在右心功能不全的PH-LHD患者，支持使用PAH特异性药物治疗，而对于PCWP>20 mmHg的PH-LHD患者则不选择PAH靶向药物治疗。目前上市的靶向药物中，PDES Ⅰ类可能会有一定的临床应用前景，但目前缺乏足够证据支持对这类患者常规应用靶向药物治疗。
肺动脉高压靶向药物的临床试验多为阴性或中性结果，推测原因可能与其适用于PAH和PH-LHD的剂量或给药方式不同等因素有关，而试验人群的选择也对结果起到决定性作用。今后的研究需进一步明确PH-LHD肺血管重构的机制，同时需要在优化人群纳入标准及剂量选择的前提下，进行多中心、随机、对照的临床试验，探索靶向药物治疗PH-LHD的效果和安全性。Rho激酶抑制剂可能为PH-LDH的靶向治疗提供新的可能。合并肺动脉高压的左心疾病患者预后差，相信研发治疗PH-LHD的新型药物有可能是改善左心疾病患者不良预后的一个新药物治疗靶点。
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