NAv1.5通道蛋白是一个复杂的大分子跨膜蛋白，核心由1个α亚基和1个或多个β亚基组成。NAv1.5通道蛋白由SCN5A基因编码而成，参与心脏细胞动作电位的形成及电冲动的传导。SCN5A基因突变后可引起NAv1.5通道蛋白功能的异常，临床上一些致死性遗传性心律失常的发生与SCN5A基因的突变相关，特别是心脏的离子通道性疾病，这个发现也为与NAv1.5通道蛋白相关的恶性心律失常的诊治提供了新方向。本文主要阐述人类心脏钠离子通道蛋白NAv1.5及与其相关的一些疾病的研究进展。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表本刊编辑委员会的观点。
近几十年来，人们发现了越来越多的遗传性离子通道性疾病及其突变基因，逐渐明确了其发病机制，解释了许多不明原因的致死性心律失常。电压门控钠离子通道负责心肌细胞动作电位的产生、传导及持续时间，鉴于NAv1.5通道在心脏电兴奋性、稳定性及传导性上扮演着关键角色，编码NAv1.5基因的SCN5A发生突变将会导致遗传性离子通道性疾病。对NAv1.5通道蛋白的深入研究将帮助我们了解离子通道性疾病的发病机制，有助于临床上对致死性心律失常的治疗和预防。本文主要阐述人类心脏钠离子通道蛋白NAv1.5及与其相关的一些疾病的研究进展。
电压门控钠离子通道是一个大的跨膜蛋白，在细胞动作电位的初始及快速阶段起重要作用[1]。所有的钠离子通道都是由α和β两种亚基组成：α亚基构成了电压门控钠离子通道的水孔，β亚基负责通道的调节和定位[2]。NAv1.5是心脏组织中特定表达的电压门控钠离子通道[1]，分布在心房和心室肌细胞及普肯野纤维上，是心脏动作电位的起始和心脏电传导的必要参与者[3]。人类心脏钠离子通道(NAv1.5)是电压门控钠离子通道家族中的一员，该家族有9名成员(NAv1.1～1.9)，并由9个基因编码而成(SCN1-5A，SCN8-11A)；这些通道蛋白的氨基酸序列50%以上是一致的[4]。这些通道均由α亚基和β亚基组装而成，其中α亚基是功能亚基，β亚基是辅助亚基，目前在哺乳动物中已经证实存在5个β亚基(β1～β4和β1B)由4个基因编码而成(SCN1B～SCN4B)[5]。α亚基能使钠离子通过细胞膜并产生钠离子电流(INA)，而β亚基只能在α亚基协助下才能产生INA，并且在α亚基协同下可以使钠离子通道朝向细胞膜移动[4]。
NAv1.5位于常染色体3P21，由28个外显子组成的基因SCN5A编码而成[6]。NAv1.5的α亚基是一个大分子跨膜蛋白，该蛋白拥有4个相同的跨膜区(D1～D4)，由2016个氨基酸组成。这4个区域以特定的3D结构形式组装成一个交替正电荷的水孔，该水孔使细胞内外的区域联通起来[4]。这个3D结构定位于细胞膜特殊位置并促使离子移动。4个区域中每一个区域都包含6个α反螺旋的膜片段(S1～S6)，并且通过区间连接器与周边的区域相连。每个区域中的S4片段具有电压传感器的功能，含有每隔3或4个位置交替变化正电荷的氨基酸，S4的移动伴随着电压的变化可引发通道开放[4](图1)。
A：NAv1.5示意图：IFM表示依赖异亮氨酸、苯丙氨酸、蛋氨酸快速失活的区域，灰色圆形表示与β亚基相互作用的区域，VSD为电压传感器部分，ID1-2、ID2-3和ID3-4为区间链接器，最右边为β亚基；B：NAv1.5立体结构示意图：蓝、红、黄和绿的部分分别代表1、2、3和4区域，灰色圆柱表示β亚基，中心圆柱表示α亚基
P环位于高度保守水孔区域中，在S5与S6之间。嵌入磷脂双分子层内的P环构成了允许钠离子跨过细胞膜的孔道，这个孔道在钠离子选择性方面有着重要作用。对于孔道的传导性和通透性而言，主要依赖天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸及丙氨酸氨基构成的一个选择性滤过装置[7]。事实上，P环中一个氨基酸的变化就可以改变其对离子的选择性[8]。
NAv1.5通道蛋白快速激活调节区域位于ID3与ID4之间，然而位于细胞内的羧基端是一个蛋白质相互作用的区域，NAv1.5在细胞膜上的精确定位是通过多种细胞膜蛋白调节的，其中就包括在调节钠通道激活、失活及从失活中恢复方面发挥重要作用的β亚基[5]。
NAv1.5通道产生0期，触发了心脏的动作电位。一旦细胞受到临近细胞电流的阈刺激，钠离子通道便会开放，引起钠离子快速进入细胞内，钠离子内流就可以引起细胞膜快速去极化，使细胞膜从静息电位变为动作电位。从NAv1.5结构上看，S4部分朝向S1-S2和S3方向运动，它按照自己的中轴旋转最终和S4～S5的连接环接触，NAv1.5可以产生和传导心脏动作电位。由5个阶段组成的心脏动作电位整个过程持续约200～300 ms。去极化称为0期，是由钠通道开放引起钠离子快速内流引起的。轴旋转最终和S4-S5的连接环接触。同时这个改变也驱使着S4-S5连接环的运动，这样S1-S4的交替运动使钠离子进入细胞内[9]。
通道一旦失活离子就停止进入细胞内。事实上，当细胞进入去极化期时通道就进入了失活关闭状态[10]。当细胞膜去极化时，心脏钠离子通道就会关闭进入失活的过程，NAv1.5失活有两个明显的过程：快失活和慢失活[11]。快失活与激活过程相耦合，快失活始于激活过程[12]。NAv1.5迅速关闭的机制是由ID3-4驱动，特殊之处是其由3个高度保守的氨基酸组成：异亮氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸。当发生谷氨酸替代上述3个氨基酸的突变时就会阻止离子通道的失活[13]。有54个氨基酸残基组成的ID3-4区域的突变与离子通道失活的属性调节相关。在上述区域发生基因突变或缺失后会减弱钠离子通道失活的性能，从而导致心脏通道病和长QT综合征(LQTS)[14]。NAv1.5通道快速失活是通过"球-链"机制发生的，这里封堵NAv1.5通道中心水孔的"球"是由链环ID3-4区域组成的。因此ID3-4可以中断离子通道的转运[15]。
NAv1.5与长QT间期综合征(long QT syndrome，LQTS)、Brugada综合征(Brugada syndrome，BrS)、病态窦房结综合征(sick sinus syndrome，SSS)、扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)、心房颤动(atrial fibrillation，AF)、进展性心脏传导性疾病(progressive cardiac conduction disease，PCCD)等疾病的发病相关，SCN5A发生突变后会触发NAv1.5通道蛋白生物物理特性的改变，与上述疾病的发生存在一定关系[16]。
LQTS是一种遗传性心律失常疾病，在心脏结构正常患者中，心电图以QT间期非正常延长为特点[17]。其间期延长与心室复极延迟有关，此疾病的临床表现主要是多形态室性心动过速、晕厥、猝死[18]。LQTS有13种类型，其中LQTS1-LQTS3是最常见的，它们的发病与编码心脏离子通道基因的突变有关，LQTS3与SCN5A突变有关，并且LQTS3常在休息或睡眠中发病，而LQTS1-2常在运动或情绪激动时发病[19]。因此β受体阻滞剂对于LQTS3是无效的，而Ⅱb类钠通道阻滞剂美西律则表现出较好的疗效，LQTS1-2则更受益于β受体阻滞剂。
BrS是一种常染色体遗传的离子通道病，临床上以突发晕厥、致死性室性心律失常为发病特点，常见于年龄小于40岁的青年，其中男性多于女性[20]。BrS的诊断是比较困难的，因为其ECG是动态变化的，依据其ECG的不同，BrS可分为3种类型，Ⅰ型是胸导联V1～V3 ST段拱形抬高，J波抬高同时T波倒置。Ⅱ型J波抬高与下斜抬高的ST段相连，T波正向或双向。Ⅲ型是ST段抬高与抬高的J波形成马鞍状[21,22]。SCN5A功能缺失性突变可以减弱INA，或改变钠离子的转运，也可导致细胞膜钠通道的缺失，上述改变约20%～30%与BrS发病相关[23]。尽管SCN5A基因与BrS的发病相关，但一些亚族基因(CACNA1C和HERG)与其发病也存在一定关系[24]。BrS的治疗主要依靠药物、心脏导管射频、埋藏式心律转复除颤器，其中后者是唯一可以预防心脏猝死的方法[25]。
SSS是窦房结功能紊乱引起的[26]。在SSS中，窦房结的正常功能被扰乱，影响心脏的正常传导，患者会表现出多种心电图变化，如不正常的窦性心动过缓、窦性停搏、窦房结和房室结传导紊乱、房性心律失常等[27]。基因的改变与SSS存在一定关系，通常是常染色体隐性遗传，与SCN5A具有相关性。同时与SCN5A基因相关的显性遗传近来也有报道[28]。大多数与SCN5A基因突变相关的SSS，其生物物理学特性是窦房结与周围心房电偶联的功能丧失，从而导致窦房结电冲动传出阻滞[29]。SCN5A基因获得性突变所引起的SSS，延长了窦房结的动作电位并干扰了动作电位的复极，从而导致心率降低[30]。
DCM是以心室腔扩大和心脏收缩性减低为主要特点的疾病。在临床中可表现出心力衰竭和各种心律失常[31]。引起DCM有多种原因，其中包括冠心病、心脏毒性药物和内分泌疾病。30%先天性DCM有家族遗传史，以常染色体显性或隐性遗传和伴X遗传[32]。超过40个基因与DCM有关，其中1.7%的DCM与SCN5A的突变有关[33]。SCN5A突变后导致DCM的机制可能与H＋渗透突变后的通道有关，从而影响了心脏正常的电活动[34]。
AF是临床中最常见的心律失常，增加了患者的死亡率。该病的发生与多种原因有关，其中包括年龄、高血压、结构性心脏病、充血性心力衰竭及基因的异常，尤其在年轻患者中发生的孤立性AF往往与基因相关[35]。AF的发病机制主要有电重构、结构重构及自主神经重构。基因的突变引起离子通道的异常，影响电流的改变从而导致电重构诱发AF[36]。NAv1.5参与心脏动作电位的快速去极化，研究证实编码NAv1.5的基因SCN5A突变后增加了患者对AF的易感性，并具有家族遗传倾向[35]，Savio-Galimberti和Darbar研究揭示SCN5A基因突变可导致早期AF的发生。实验证实，许多SCN5A基因突变的鼠模型也可诱导AF的发生。同时，NAv1.5作为分子靶点在AF的药物治疗中取得了较好的疗效[36]。
PCCD是以心脏电传导系统紊乱为特点的疾病，该疾病通过希氏束-普肯野纤维网络影响冲动的传导，并引起左右束支传导阻滞及心电图QRS波增宽。这些电传导的改变可以引起患者晕厥及猝死。在患者心脏中发现纤维组织沉积及心室非正常传导的电活动。起搏器植入可防止患者猝死[39]。在SCN5A基因上发生的功能缺失突变、点突变及单倍体不足可引起心脏上可利用的通道减少，其与PCCD相关。在一些案例中，发现SCN5A基因的突变可导致BrS或孤立性心脏传导性缺陷或二者重叠的类型[39]。
无
