咖啡因是一种甲基黄嘌呤类生物碱。迄今为止，咖啡因对中枢神经系统疾病如阿尔茨海默病、帕金森氏病的潜在保护作用已经明确；部分研究数据还提出，咖啡因在减缓癌症发展速度方面存在治疗潜力^[1]；还有证据表明，经常饮用咖啡对慢性肝病也是有益的，可以减缓肝纤维化进展，甚至预防肝硬化和肝细胞癌^[2]，但咖啡因对心血管疾病发病风险因素的影响仍存在争议。本文对近5年来咖啡因的研究进展进行综述。

咖啡因摄入是否与高血压发病相关，目前尚无定论。临床调查发现，摄入咖啡因虽不会明显影响静息心率，却可以显著提高冠心病和高血压患者的血压水平。美国研究人员在实验中发现，咖啡因摄入24 h内会抑制血管扩张。德国研究人员也注意到，摄入咖啡因后的心肌冠状动脉血流储备为1.3，而无咖啡因摄入的冠状动脉血流储备可提高到2.3^[3]。2016年美国Shah等^[4]依据PubMed、护理和联合卫生文献累积索引及Cochrane的数据分析得出，饮用咖啡因后收缩压和舒张压显著增加，并且饮用≥200 mg的咖啡因时收缩压改变最大。西班牙的Lopez-Garcia等^[5]在一项涉及715例老年高血压患者的研究中也发现，与不饮用咖啡的人群相比，习惯性饮用咖啡的人群血压水平较高。另有研究提示，咖啡因快速摄入与舒张压之间还存在剂量-反应关系^[6]。总结目前咖啡因引发血压升高的可能机制包括：(1)咖啡因通过释放肾上腺素、去甲肾上腺素引起冠状动脉α₂受体介导的血管收缩；(2)咖啡因快速摄入能够影响血管弹性诱发动脉硬化^[7]；(3)咖啡因拮抗腺苷受体，影响腺苷介导的血流储备，咖啡因改变冠状动脉血管舒张的能力与咖啡因剂量呈负相关^[8]；(4)咖啡因主要经兰尼碱受体-Ca^2＋释放途径起作用。通过抑制部分腺苷A_2A受体，降低兰尼碱受体活化，同时钝化由腺苷A₁受体介导的β肾上腺素受体反应，并作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统^[9]；(5)咖啡因刺激交感神经释放组胺，激活心肌组织中表达的组胺H₂受体，进一步触发胞内多种信号分子，以此调节心肌的收缩活动，进而显著提高血压^[10]。

然而，部分研究人员也陆续提出了不同结论。规律、长期饮用咖啡对血压及高血压发病风险并无显著的临床影响^[11]。此外，每日摄入80 mg咖啡因并不显著影响健康成年人的血压水平^[12]。2016年，Rhee等^[13]依据112 935人的随访总结，联合5 566例高血压事件提出，咖啡因并不是绝经后妇女发生高血压的危险因素。有学者通过研究慢性、长期咖啡因摄入人群推测，咖啡因可能并不作用于交感神经，而是通过增加肾脏腺苷酸活化蛋白激酶的磷酸化、减少肾皮质集合管细胞上α-钠通道的表达，进而促进尿钠排泄而对抗盐敏感性高血压^[14]。因此，咖啡因对血压的影响和机制仍需进一步论证。

目前多数研究结论提示，咖啡因能够改变休息时血管的紧张状态，对于降低各种不良心血管事件的风险是有益的。

2012年，美国进行的一项前瞻性随访研究，纳入人群超过40万，历时13年，在调整了吸烟的混杂危害之后发现，相比于不喝咖啡的人，男性每天喝6杯或更多咖啡后的死亡风险降低了10%，而女性的风险降低了15%^[15]。2014年，欧洲Crippa等^[16]对1966—2013年发表在PubMed上的文献数据进行的荟萃分析结果也表明，饮用咖啡与心血管疾病全因死亡率呈负相关。日本在2015年发表的研究结果也指出，习惯性摄入咖啡可以降低心脑血管疾病的死亡风险^[17]。2016年，英国Brown等^[18]对1946年和2015年发表的两篇调查研究再次随访，结果提示急性心肌梗死后习惯性饮用咖啡与患者死亡风险降低有关。

对于目前公开发表的文献中有关咖啡因改善血管功能的理论依据大致总结如下：(1)咖啡因通过作用于细胞内兰尼碱受体引发钙瞬变，进而改变瞬时外向钾电流频率，使平滑肌发生超级化产生舒张效应^[18]；(2)Shechter等^[6]证实，无论是否伴有冠心病的人群，快速摄入咖啡因与血清超敏C反应蛋白减少有关；(3)对腺苷受体基因敲除小鼠的研究发现，大剂量咖啡因不是通过拮抗腺苷受体发挥作用的，一部分或许是通过抑制磷酸二酯酶(phosphodiesterase，PDE)活性实现的；另一部分也可能是通过介导肥大细胞脱颗粒，大量释放组胺产生的效应。对机体而言，PDE被抑制后，其水解环腺苷酸(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)的活性显著降低，cAMP水平上升可舒张血管。此外，如果激活组胺H₁受体还会诱导产生一氧化氮，进而增加毛细血管通透性，产生扩血管效应；(4)咖啡因通过激活一氧化氮合酶促进内皮修复，从而改善内皮功能。研究显示，健康年轻人一次性摄入300 mg咖啡因后，可以通过增加一氧化氮增强内皮依赖性血管舒张；(5)在研究咖啡因影响帕金森氏病时发现，咖啡因通过作用于β-淀粉样蛋白(1-42)抵消红细胞中ATP释放，可恢复其调节血管舒张的能力^[20]。

然而，还有部分学者认为咖啡因对血管的生成存在抑制作用，推测机制可能与咖啡因诱导内皮细胞凋亡有关^[21]。

临床回顾性研究已经证实，人体内涉及脂肪和碳水化合物的能量消耗可能与咖啡摄入量存在相关性^[22]。目前，咖啡因有效降脂、减轻体重的作用逐步被证实。

1978年就有学者指出了咖啡因的促脂肪氧化作用。2013年，Hursel和Westerterp-Plantenga^[23]归纳出咖啡因减脂机制：咖啡因拮抗腺苷受体、抑制PDE、上调cAMP依赖蛋白激酶进而诱导交感神经、上调激素敏感脂肪酶及解耦联蛋白，最终消耗能量、增加脂肪氧化；同时，增加血中儿茶酚胺，延长环腺苷酸半衰期，并且抑制胰腺和胃分泌消化酶，抑制脂肪乳化，减少吸收。2015年，日本研究人员还通过建立高脂饮食致肥胖伴糖尿病小鼠模型发现，咖啡因很可能从基因水平参与调控脂肪合成代谢的过程^[24]。

2014年，一项美国前瞻性随访数据提示，排除饮食及生活方式的影响，饮用咖啡4年内，2型糖尿病发病风险较低，在随后的几年内降低咖啡消费与2型糖尿病的高风险相关^[25]。2016年，Ozmen等^[26]的实验也显示，咖啡因降低了在链脲佐菌素诱导下的糖尿病大鼠的血糖和尿糖水平，增加了血清胰岛素水平，于是推测咖啡因对血糖具有保护作用。

关于咖啡因降糖的可能机制包括：(1)咖啡因可激活食欲肽及抑制促食欲肽而增加胰岛素敏感性；通过抑制或延缓α葡萄糖苷酶的作用，抑制葡萄糖吸收；(2)抑制肝内葡萄糖-6-磷酸水解酶，减少葡萄糖输出，从而降低血浆葡萄糖水平；(3)咖啡因能升高体内脂联素水平，对血糖的长期代谢产生有益影响^[27]；(4)咖啡因可影响胃肠肽如胰高血糖素样肽-1和肠抑胃肽的分泌，降低葡萄糖在小肠的吸收与转运^[28]；(5)咖啡因改善胰岛素信号通路的障碍，上调胰岛素样生长因子1信号，并且可以剧烈激活腺苷酸活化蛋白激酶磷酸化和骨骼肌中的胰岛素依赖性葡萄糖转运^[11]，直接或间接地降低糖尿病的发病风险；(6)对小鼠胰岛的体外研究提示，咖啡因可增强胰岛B细胞的分泌^[29]，对血糖产生保护作用。

但也有学者持相反观点，认为咖啡因存在升高血糖、增加糖尿病患病风险的可能。因为咖啡因拮抗腺苷受体、抑制PDE及调节cAMP的机制已经明确，这些机制降低胰岛素敏感性的结论是明确的。此外，还有咖啡因通过蛋白激酶通路影响糖尿病风险和抵抗降血糖作用的说法。2006年，一项有关男性摄入咖啡因与2型糖尿病风险的研究意外发现，咖啡因摄入后血清胰岛素和C肽水平升高，但检测到的血糖水平却不降反升。于是猜想，急性、大量咖啡因的摄入对血糖有负性作用，甚至会破坏糖耐量的调节机制^[30]。2014年的一项荟萃分析结论还发现，急性咖啡因摄入能够减少胰岛素敏感性。推测可能是咖啡因拮抗腺苷受体、增加肾上腺素释放的结果^[31]。

因此，目前咖啡因对血糖的作用仍有争议。

一项针对45岁以上33 638例女性心房颤动患者前瞻性随访14.4年的研究显示，咖啡因摄入与心房颤动风险增加并不一致^[32]。弗雷明汉心脏队列研究结论也符合这一观点^[33]。2011年一项大型前瞻性观察研究还发现，每天6杯咖啡的摄入量和与严重心律失常相关的任何QT间期异常之间并无关联^[34]。同年发表的另一项关于3 137例住院患者随访17.6年后的结果却显示，咖啡摄入量与冠心病患者心律失常的发生率呈负相关^[35]。2016年，巴西心脏病学专家Zuchinali等^[36]回顾性分析了咖啡因干预室性心律失常的效果，也发现摄入咖啡因与诱发心律失常之间的关联仍存争议。

既往研究已经提出，咖啡因抑制PDE后升高的cAMP可拮抗血小板聚集。但是，2014年的一项咖啡因和安慰剂的对比研究中发现，一定量的咖啡因对血小板功能并无不利影响，可能在血小板激活和聚集方面存在潜在衰减作用^[37]。随后，2015年的一项实验结论显示，咖啡因使用后显著延长小鼠的体外凝血时间、剂量依赖性地延长小鼠的出血时间，但对活化部分凝血活酶时间、凝血酶原时间、凝血酶时间、血浆纤维蛋白原含量、凝血酶原活性和国际标准化比值均无显著影响^[38]。于是推测，咖啡因的抗凝血效应与内、外源性凝血系统和纤维蛋白原均无关。然而目前国内外与此有关的实验研究并不多，对于咖啡因抗凝血机制的效应仍处于研究阶段。

我国研究发现，咖啡因有助于逆转抑郁症的发展^[1]。另一项美国的研究结果显示，青少年期接触咖啡因增加下丘脑室旁核中基础的c-fos mRNA表达，持续升高血浆皮质酮水平；增加杏仁核的中央核中促肾上腺皮质激素释放因子的mRNA表达。于是提出，青少年摄入咖啡因有增加脆弱性精神障碍的风险，包括焦虑相关障碍，并且这种脆弱性可能是由神经内分泌应激反应系统的失调造成的^[39]。

此外，咖啡因延长睡眠潜伏期、降低总睡眠时间和睡眠效率，恶化睡眠质量的作用被普遍接受。研究也发现，使用咖啡因后，慢波睡眠和脑电图的慢波活性通常被降低，1期和觉醒期活性被提高，具有剂量-反应、时间-反应关系。但一项以厄瓜多尔一个乡村社区居住人群为基础的横断面研究却发现，咖啡因摄入量对成年人的睡眠质量并无影响^[7]。产生这一矛盾的原因可能是老年人对咖啡因在睡眠方面作用的反应可能比年轻人更敏感。对年轻人而言，由于腺苷神经传递和代谢具有基因功能多态性，导致咖啡因在睡眠中断效应中产生了个体差异^[40]。美国休斯敦大学教授Alkadhi和Alhaider^[41]还发现，咖啡因可能通过作用于海马CA1区的信号分子在睡眠剥夺方面具有重要的神经保护作用。

目前，咖啡因以各种形式越来越广泛的深入人们的日常生活中，使用的剂量也较前不断加大。长期以来咖啡因被认为是可以导致自主神经效应的成瘾物质，经常摄入能够引起轻度依赖和戒断症状(如头痛、烦躁、心情焦虑等)。虽然有调查发现，健康成年人每天服用<300 mg，或<3杯咖啡安全无害。但短时间内摄入10倍咖啡因仍可致死^[42]。就目前的研究结论而言，咖啡因对心血管系统影响的研究结论并不一致，在血压、血糖、血管功能、心律失常、抗凝血机制方面的作用效果仍存在分歧。因此，有必要进一步观察咖啡因摄入对心血管系统发病风险的长期影响。