随着许多国家老龄化的日趋发展及动脉粥样硬化危险因素的流行，退行性心脏瓣膜病发病率明显升高。退行性二尖瓣反流主要是由于黏液样变性(Barlow病)或弹性纤维缺乏引起二尖瓣关闭不全，另外部分患者则主要发生老年性钙化病变。手术是有症状重度退行性二尖瓣反流患者的首选治疗措施，而对于无症状患者的最佳治疗措施仍有争议。近年来微创二尖瓣修复如经皮穿刺导管治疗技术的发展为该病的治疗提供了新的方向。本文综述退行性二尖瓣反流的治疗现状及最新进展。
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退行性二尖瓣反流(degenerative mitral regurgitation，DMR)是指由于二尖瓣瓣膜结构的退行性病变，如腱索拉长、腱索断裂、瓣环扩张、瓣叶增厚等导致瓣叶脱垂进而引起的二尖瓣反流。主要病理类型包括黏液样变性、弹性纤维缺乏、钙化性病变等。DMR是心血管系统疾病致残致死的重要病因之一[1]。目前尚无一种药物被证实能延迟该疾病的进展，因此指南也未作推荐。尽管有症状的重度退行性病变已被公认为外科手术的常规适应证，但对于无症状患者的最佳治疗措施仍有争议。本文就DMR的治疗时机及方案、病情评估、新治疗技术的发展等进行综述。
退行性心脏瓣膜病的功能状态和自然病史是瓣膜、心肌和全身血管之间相互作用的结果，目前尚无单一的方法能完全确定其血流动力学的严重性或预测疾病的进展。对于DMR患者的临床决策主要取决于对患者症状轻重、瓣膜反流程度、左心室功能及内径等因素的综合评估。
临床症状进展的危险因素包括男性、高血压、体质指数偏高及高龄[2]。DMR的严重程度必须综合二维或三维心脏超声和多普勒系统进行判定。根据美国超声心动图学会(American Society of Echocardiography，ASE)建议，全面判定二尖瓣关闭不全的严重性需要多个参数，不仅包括彩色血流喷射参数，还包括间接参数如经二尖瓣血流速度图像、肺静脉速度曲线和继发性肺动脉压力，以及多普勒强度和图像连续波形等。此外，左心房和左心室大小也是评估的重要部分，无论二尖瓣关闭不全严重性的量化评估结果如何，如左心室大小正常可暂不行外科干预。对于大多数二尖瓣退行性变患者，体格检查特征与超声表现基本相符，如果无创检查存在争议，左心室造影可以用来进一步明确二尖瓣反流是否严重及是否需要外科干预。
对于轻度DMR患者，大部分没有临床症状或反流，应进行预防及随访管理。对于超声心动图提示有瓣叶增厚等高危特征的患者，应当更加密切随访并每年复查超声心电图。而没有高危特征的患者，随访不必过于频繁。可能进展为重度二尖瓣反流的超声高危特征包括瓣叶冗长增厚、后叶脱垂及左心室扩大等[3]。相反，如瓣叶较薄或开始几乎没有二尖瓣反流的患者随后进展为重度二尖瓣反流的风险较低。一项研究纳入285例二尖瓣脱垂伴轻度反流患者，随访4～5年后38%的患者反流程度明显加剧，加剧的预测因素包括年龄和二尖瓣反流的起始等级[4]。
具有临床症状及左心功能不全是美国心脏病学会/美国心脏学会(American College of Cardiology/American Heart Association，ACC/AHA)指南推荐外科手术的两个Ⅰ类适应证[5]。近年来的数据表明，重度二尖瓣退行性反流患者的预后与初始症状及心室功能显著相关[6]。具有心力衰竭症状的NYHA分级Ⅲ或Ⅳ级患者如果不行手术治疗死亡率高达34%，即使是NYHA分级Ⅰ、Ⅱ级的患者，每年的死亡率仍为4.1%[6]。此外，猝死是相对较常发生的恶性事件，约占接受药物治疗死亡患者的1/4[7]。总之，重度二尖瓣反流患者通常预后不良，接近90%的患者在10年后死亡或需接受手术治疗。因此对于伴有心力衰竭症状或心功能下降的严重DMR的患者，应当尽早接受外科手术，这已成为共识。
对DMR患者自然病史的研究提示，大多数无症状重度反流患者在确诊后5～10年内出现症状或需要手术[8]。由于缺乏随机对照的临床试验，对于此类患者的最佳治疗措施争议较大，主张手术者建议早期进行预防性二尖瓣修复成形术，而反对者提出应进行药物治疗密切随访。
尽管争议不断，随着近年临床研究的不断深入，已有越来越多的临床有力证据支持应对无症状重度反流患者早期行外科干预。目前越来越多的临床中心可以达到近100%的修复率及小于1%的死亡率[9]。Goldstone等[10]以10年全因死亡率为主要终点对近年来的相关临床研究进行荟萃分析后发现，对于无症状且无左心室功能不全的患者，早期外科手术治疗10年全因死亡率明显低于观察等待，早期手术组瓣膜修复成功率较观察等待组更高，且对于上述人群中不合并心房颤动或肺动脉高压者组成的亚组，早期外科手术的优势依然存在。2015年美国克利夫兰医疗中心对1985—2011年的5 902例DMR患者的临床特征、手术时机及术后死亡率等指标进行回顾性分析发现，在过去的25年中(尤其是近些年来)，已有越来越多的无症状严重二尖瓣退行性变的患者进行早期外科治疗，对此类患者进行外科手术治疗的时机越来越早，而死亡率及住院日的变化趋势是下降的[11]。因此Andrew和Farhang等均认为尽管近年来的临床研究结论存在分歧，但对于无症状的重度二尖瓣反流患者早期外科手术比观察等待更有效、更安全，能得到更大获益。
2014ACC/AHA指南提出，对于无症状DMR患者，如果其左心室收缩功能减退(左心室射血分数<60%或左心室收缩末期内径≥40 mm)，则建议行二尖瓣修复(Ⅱ类推荐)[5]。2017ACC/AHH对该指南做出了部分更新，指出对于无症状重度原发反流且心功能正常的患者，如果其出现左室内径持续增大或射血分数持续降低趋势，早期进行二尖瓣手术是合理的(Ⅱ类推荐)[12]。对于左心室有储备功能的无症状反流患者，发生心房颤动可增加其远期病死率，此时该患者有手术适应证(Ⅱa类建议)。有肺动脉高压的患者(休息时的肺动脉收缩压>50 mmHg，运动时>60 mmHg)也建议手术治疗(Ⅱa类建议)[5]。而2012年欧洲将左心房容积指数>60 ml/m2作为新的外科手术指征(Ⅱb类建议)[13]。没有以上适应证的无症状DMR患者的外科指征尚不明确。除上述指征外，近年来关于B型利钠肽水平、运动耐量等作为手术指征的观点/论点逐渐增多[14,15]。
二尖瓣反流的外科治疗主要是二尖瓣修复成形术(mitral valve plasty，MVP)及二尖瓣置换术(mitral valve replacement，MVR)。与其他病因导致的二尖瓣病变不同，黏液样变性所致二尖瓣反流的患者行瓣膜修复治疗的成功率较高，瓣膜-心室连接和相互作用保留较好，抗凝相关并发症风险小，因此MVP成为首选术式。无症状或仅有轻度症状者MVP的死亡率只有0.5%～1%[16]。研究发现，只切除瓣叶组织而未行二尖瓣瓣环成形的患者发生术后反流的风险增加，所有类型患者应用二尖瓣成形环均可获益[17]，因此目前MVP的标准方法是切除连枷样部分的瓣叶并使用二尖瓣成形环。二尖瓣瓣叶的总体形态及瓣叶周围结构决定瓣膜能否被修复。对于瓣膜后叶异常的患者，特别是对于没有严重瓣环钙化的患者，瓣膜修复成功率更高。对于前叶腱索断裂及严重双叶病变则需要更复杂的技术，难度较大，但据最新研究报道，目前对于前叶及严重双叶病变也几乎可以达到100%修复率，并且中期生存率良好[18]。对于双叶病变易造成的恶性心律失常，外科手术可以减少其发生率[19]。
尽管MVP可以使瓣膜功能几乎恢复到正常水平，但却不能阻止瓣膜退行性病变的进展，并可能出现术后反流复发。通过综合其他多个研究结果可以发现，术后10年无二尖瓣反流(中至重度)复发的比例约为81%[20]。而最近的研究表明，术后再发重度反流的患者达到12%，术后中度反流达30%[21]。研究者提出，瓣膜本身的病理特征如独立前叶脱垂、晚期黏液样变性可能是反流复发的独立危险因素。2014年De Bonis等[22]对独立前叶脱垂行"缘对缘"瓣膜修补术的患者进行随访的结果表明，术后早期及17年后轻度反流或无反流发生率分别为93.5%和80.2%。
尽管指南推荐MVP作为外科标准治疗，但即使在发达国家大型医疗中心，MVR仍占有相当一部分比例。事实上，并非所有病变均适合行MVP。近来Gillinov等[23]研究表明，对于晚期黏液样变性的患者及钙化性病变的患者来说，行MVP或MVR获益并无显著差异。尤其对于老年钙化病变所致二尖瓣环重度钙化者，MVP技术复杂，风险较大，多数心脏中心对MVP的推广有一定困难。而与MVP对比，MVR保留全瓣及瓣下结构，最大限度地保全了原有的心脏动力系统，从而具有更长期更理想的心功能改善效果。同时，MVR本身技术简便，采用生物瓣术后并发症较少，因此MVR治疗比MVP能在更多的心脏中心得到推广应用。
对于心功能极差的DMR患者，尤其存在合并症时，外科手术的风险明显增大。术前射血分数<60%的DMR患者术后的病死率是射血分数>60%患者的1.8倍。即使术前轻度收缩功能减退的患者(射血分数50%～59%)病死率也有明显增加[24]。许多患者被外科治疗排斥在外，因此微创二尖瓣修复(minimally invasive mitral valve repair，MIMVR)成为发展方向，目前的研究主要集中在二尖瓣修补或置换的经导管治疗技术上。
经皮穿刺导管治疗采用的经典二尖瓣夹(MitraClip)是基于外科手术的"缘对缘"技术而产生的，通过穿房间隔的指引导管运送，由输送导管送达目标位置后，于收缩期抓取二尖瓣的前后叶使之闭合，并通过经食管超声检测反流情况进行实时调整。MitraClip的安全性和有效性已得到了证实。EVERESTⅠ期临床试验采用经皮置入Evalve二尖瓣夹装置修复二尖瓣，经证实是安全有效的，总成功率达到76%。并且置入二尖瓣夹后如有需要，70%以上的患者在术后1.5年仍然有机会选择外科修补术[25]。EVERESTⅡ试验对标准外科手术治疗与经皮穿刺导管修补术进行了比较，结果显示MitraClip在有效性方面稍劣于外科手术，这是由于MitraClip组因术后二尖瓣功能不良而进行的二次手术的患者比例(20%)明显高于外科手术组(2%)，但在安全性方面，MitraClip更有优势，出血事件显著少于普通外科手术组[26]。两组在改善临床终点事件(二尖瓣反流、心功能改善)方面疗效相当[26]。新近发表的EVERESTⅡ为期4年的随访研究结果显示，MitraClip组和手术组的复合终点率(未发生死亡、手术、3＋或4＋MR)分别为39.8%和53.4%，且两组患者的死亡率、3＋或4＋MR率并无差异[27]。需要注意的是，EVERESTⅠ、Ⅱ期试验是由一组有特殊解剖和病理标准的患者群体组成，主要是对反流起始于A2/P2部位且反流束较窄的患者有效；此外，大约20%的入组患者其MR是由于心肌梗死或心室扩张导致的功能性反流，这些患者左心室收缩末期内径<55 mm，瓣叶边缘也有足够的组织可以被二尖瓣夹抓取。因此该技术对于更大的患者群体是否合适还不确定。
根据目前的临床研究证据，2014年AHA/ACC瓣膜性心脏病管理指南推荐，对于症状严重(NYHA心功能分级3～4级)的慢性重度原发性二尖瓣反流(D阶段)，如预期寿命较长且因严重合并疾病而不能耐受外科手术的患者，可行MitraClip手术(推荐级别Ⅱb，证据水平B级)。两个指南均强调目前Mitra Clip的适用人群主要应满足两个条件：(1)为外科手术高危或者禁忌；(2)原发性二尖瓣反流[5]。尽管越来越多临床证据支持MitraClip在功能性反流患者中的应用，但美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)认为尚缺乏大规模的前瞻性随机试验的证实，在ACC/AHA发布的2017指南更新中也继续沿用了2014年AHA/ACC瓣膜性心脏病管理指南的推荐，并未增加功能性反流的适应证[12]。
近年研究表明，对于明显瓣环扩张的功能性二尖瓣反流患者，应用经导管Mitralign瓣环成形手术可能是一个良好的选择[28]。事实上，Mitralign是目前除了MitraClip以外，最有前景的经导管二尖瓣修复器械，在治疗功能性二尖瓣反流方面已积累较多的病例，目前正在申请CE认证并已完成研究对象的入选工作[29]。近年来一些其他类型的经皮穿刺装置也已进入临床前期试验，这些装置的基本原理均为将它们置入后，使后叶向前叶移动或重新排列瓣膜的支持结构，以重建二尖瓣的对合来减少反流。
二尖瓣置换仍然是常用的外科治疗方法，而目前经皮MVR已逐渐由理论变为现实，但仍有许多问题需要解决。二尖瓣环的结构轮廓与主动脉瓣环不同，准确置入二尖瓣环内及将通过经皮穿刺置入的瓣膜锚定都十分困难。与经皮穿刺主动脉瓣置换术不同的是，MVR需要更精确更严格的操作。尽管仍有许多难点，用于经皮MVR的特殊技术器械已在研制，评价可行性的早期动物实验正在进行，经房间隔或心尖途径行置换术将可能成为早期的合理策略，不久的将来，MVR的相关临床试验也会开展。
DMR是临床常见病，也是心血管系统疾病致残致死的重要病因之一。因此对于严重DMR造成重度二尖瓣反流及心功能不全的患者，应当尽早接受外科手术治疗，已成为目前的共识。目前也已有越来越多的临床有力证据支持对于无症状重度反流患者应早期行外科干预。随着经皮穿刺导管治疗技术的临床试验不断深入，微创手术将有希望成为该病治疗的新方向。
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