脓毒症是机体对感染反应的失控引发的危及生命的全身性疾病，特点是发病率高、病死率高和花费高。尽管大量的研究发现各种有益的治疗方法，但临床获益不明显，脓毒症的总体病死率并未降低。而脓毒症引起脏器损伤的患者，尤其心脏功能障碍，其病死率更高。因此，改善脓毒症后的心功能障碍和心肌损伤能改善患者的预后。本文对近期脓毒症引起心肌损伤的机制和相关治疗方法的研究进展进行综述。
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脓毒症是一种复杂的全身性疾病，为机体对感染反应的失控引起的危及生命的器官功能障碍[1]。脓毒症的高发病率、高死亡率和高住院费用，日益引起人们的重视。脓毒症诱导的心肌病(sepsis-induced cardiomyopathy，SIC)为脓毒症引起的心脏整体但可逆的功能障碍。但若不能及时有效地改善SIC，则患者病死率更高。SIC的发病机制复杂，涉及炎症介质失调、线粒体功能障碍、氧化应激、钙调节紊乱、自主神经系统失调和内皮功能障碍等[2]。本文回顾了关于SIC的机制和治疗的最新文献，希望发现治疗SIC的新方法。
流行病学研究显示，中国脓毒症在ICU和普通病房的死亡率分别为28.7%和33.5%[3]。研究进一步发现，ICU住院的脓毒症患者中有22.8%出现左心室功能障碍[4]；近期梅奥诊所的一项研究也证实，ICU住院的578例脓毒症患者，169例(29%)发生心脏功能障碍(超声心动图提示左心室射血分数<50%，或ICU入院后的第一个24小时心肌肌钙蛋白T>0.01 ng/ml，或N末端B型利钠肽原>500 pg/ml)，23例(4%)出现心肌抑制表现(新检测的左心室射血分数小于之前检测结果的50%)；此外，ICU中心功能障碍的致死率高达11.9%，普通病房为19.7%[5]。SIC引起的心脏结构重构和电活动障碍，最终导致心脏泵衰竭，是脓毒症引起心功能不全的主要原因[6]。因此，探索改善SIC机制及应对策略，对改善患者预后有重要意义。
脓毒症中，细菌感染通过菌壁成分如脂多糖等病原相关分子模式激活Toll样受体(Toll-like receptor，TLR)，尤其是TLR-4的激活，促进炎性细胞在心肌组织的浸润，引发心肌抑制[7]。另一项研究表明，在脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)诱导的脓毒症小鼠模型中通过激活心肌细胞核因子κB(nuclear factor κB, NF-κB)，磷酸化NF-κB亚基p65，促进循环中肿瘤坏死因子α(tumour-necrosis factor-α，TNF-α)的产生，抑制心肌功能，引起脓毒症小鼠的左心室收缩功能下降[8]。在脓毒症中，细胞内多蛋白复合物NLRP3炎性小体大量激活，导致白细胞介素(interleukin，IL)-1β和IL-18的成熟和释放增加，降低心肌细胞内环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)水平，抑制心肌的收缩功能，最终引起心肌功能障碍[9]。因此，减轻脓毒症心肌的炎性反应是改善SIC的策略之一。
心肌细胞线粒体的功能影响心肌的收缩功能，而脓毒症可引起线粒体损伤，减少细胞能量的产生。研究发现，线粒体损伤是SIC的另一重要机制。脓毒症中，菌壁成分等病原相关分子模式和产生的炎性因子等损伤相关分子模式的激活，引起心肌细胞线粒体肿胀、嵴消失、空泡形成、膜电位下降等结构和功能的改变，导致心肌功能降低[10]。同时，线粒体膜电位的降低，可引起心肌细胞产能下降，导致心肌收缩功能降低[11]。此外，通过在雌性SD大鼠腹膜内注射LPS(10 mg/kg)诱导脓毒症，在0～24 h对心肌线粒体进行定量分析。发现线粒体在6 h和18 h显示结构异常(表现为线粒体内囊泡形成、嵴破裂和肿胀)，在24 h观察到线粒体断裂的组织相互融合；在每个分析的时间点均发现线粒体三相呼吸显著降低(约20%)：在6 h和24 h，脓毒症组的心肌线粒体复合物I活性降低30%，而复合物Ⅱ和Ⅳ仅在24 h显示活性降低。因此，线粒体损伤生物能量和功能障碍可引起心功能不全[12]，改善脓毒症后线粒体的功能是改善SIC的另一策略。
心肌抑制是严重脓毒症/感染性休克死亡的重要原因之一。Celes等[13]研究发现，脓毒症后心肌结构发生损伤，表现为钙超载、钙蛋白酶1表达增加、肌动蛋白和肌球蛋白被酶降解破坏增加，诱导心肌的损伤和凋亡，继而引起心肌功能不全。因此，脓毒症中心肌结构的损伤或许是引起心功能障碍的关键因素之一，而逆转心肌损伤后心肌结构的改变是改善SIC的又一种途径，但心肌结构损伤引起心肌功能异常仍需更多研究证实。
脓毒症中普遍存在心肌炎性损伤。一项基础研究表明，敲除可识别细菌壁成分脂多糖的TLR-4受体后可显著提高脓毒症小鼠的7 d存活率和改善脓毒症引起的小鼠心功能障碍[14]。此外，通过抑制NLRP3炎症小体的激活[9]、阻断炎症通路NF-κB的活化和下调NF-κB亚基p65的磷酸化，可减少促炎因子TNF-α和IL-1β等的表达[15]，从而减轻炎性损伤引起的心肌细胞凋亡。研究还发现，在盲肠结扎穿孔术诱导的小鼠脓毒症模型中，使用神经调节蛋白1治疗脓毒症小鼠，可明显降低血中TNF-α和IL-1β的水平以及心肌组织中巨噬细胞迁移抑制因子的水平，从而发挥其抗炎的作用，提高脓毒症鼠的股动脉平均动脉压和左心室收缩压，改善心功能[16]。也有研究表明，中药氧化苦参碱通过抑制TNF-α/p38-MAPK/caspase-3信号通路减轻心肌炎症反应、抑制心肌细胞凋亡，进而减轻脓毒症引起的心肌损伤[17]。总之，通过抗炎途径的治疗减轻了脓毒症所致的心肌损伤，并改善了脓毒症所致的心功能障碍，但脓毒症所致心肌炎症反应机制极为复杂，目前仍未找到控制炎症反应的关键通路，干预炎症反应仍然是目前的研究重点。
在败血症期间已发现心脏氧化应激和线粒体功能障碍增加。抑制还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶2，减少氧化应激，保持细胞对钙的处理和线粒体功能，可缓解败血症诱导的体内收缩功能障碍[18]。同时，抗微生物肽19-2.5通过减弱脓毒性心脏中的线粒体功能障碍，可能具有治疗败血性心肌病的作用[19]。Preau等[20]亦发现，法舒地尔通过抑制Rho相关卷曲蛋白激酶依赖性Drp1的磷酸化，抑制线粒体的片段化、上调线粒体自噬，可增强受损线粒体的降解和改善心脏收缩和生物能量功能，最终改善LPS诱导的线粒体功能障碍，故法舒地尔可能是治疗SIC的方法之一。
既往研究发现，通过应用血小板活化因子、环孢菌素A、谷氨酰胺、咖啡因、辛伐他汀或半胱天冬酶抑制剂，可预防心肌结构变化，改善心肌功能[21]。同时，激活蛋白激酶B/糖原合成酶激酶3β途径可抑制细胞凋亡和内质网应激，改善LPS引起的心肌收缩和细胞内Ca2＋异常，减轻脓毒性心肌损伤[22]。因此，减轻受损心肌结构重构的方法可改善心肌损伤。但相关的研究较少，仍需更多的研究证实改善心肌结构途径治疗SIC的效果。
miRNAs是一类小分子非编码RNA，参与基因的转录后水平调节。miRNAs转录生成后通过胞核及胞浆中各类剪切酶的作用，由未成熟的前体miRNAs转化成为成熟的miRNAs，之后进入胞浆后结合胞浆中存在的几种关键蛋白，形成RNA介导的沉默复合体，结合到靶基因的特定位点，阻止靶基因翻译成蛋白，或直接对靶基因的信使RNA进行降解而发挥生物学效应[23]。研究发现，miRNA-214在氧化应激的心肌细胞中发挥着重要的保护作用。在盲肠结扎穿孔术诱导的脓毒症小鼠模型中，miRNA-214的表达显著上调。用miRNA-214前体转染、上调miRNA-214的表达，和miRNA-214抑制剂下调miRNA-214的表达，发现与对照组相比，miRNA-214前体转染的脓毒症小鼠，心脏功能、炎性反应、心肌损伤程度和心肌细胞凋亡均显著降低，但应用miRNA-214抑制剂的脓毒症小鼠中上述指标均加重。因此miRNA-214对脓毒症诱导的心肌损伤(sepsis-induced myocardial injury，SIMI)有改善作用[24]。同时，研究发现miRNA-21-3p在用LPS诱导的心肌组织中显著表达。拮抗miRNA-21-3p后能改善心脏收缩分数和射血分数，且减轻线粒体超微结构损伤，提高存活率。另外，与无心脏功能障碍的脓毒症患者相比，心脏功能障碍脓毒症患者的血浆miRNA-21-3p明显升高，血浆miRNA-21-3p可能是脓毒症患者发生心脏功能不全的特异性预测因素(ROC曲线下面积为0.939)。因此，miRNA-21-3p可通过调节Sorbin和SH3结构域连接蛋白2诱导脓毒症，引起心脏功能障碍；而抑制miRNA-21-3p可能是治疗SIC的方法之一[25]。
脓毒症引起的心肌损伤机制复杂，可通过多种方法改善受损心肌，但目前的研究成果有限，需更多研究探讨治疗SIMI的有效方法。
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