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三七总皂苷在心血管疾病中的研究进展
中国心血管杂志, 2018,23(6) : 527-530. DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2018.06.022
摘要

三七总皂苷制剂在临床上已广泛应用多年，主要成分为三七总皂苷提取物，具有活血祛瘀功效。本文系统阐述了三七总皂苷在心血管疾病治疗中的药理作用机制及临床研究证据，为其在心血管疾病领域的合理应用提供理论支持和实践指导。

引用本文: 靳朴, 武杰. 三七总皂苷在心血管疾病中的研究进展 [J] . 中国心血管杂志, 2018, 23(6) : 527-530. DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2018.06.022.
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随着现代医学的发展，包括他汀类在内的一系列药物在心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)防治中已取得良好成效[1]。传统中医药在稳定CVD病情、改善心功能、提高生活质量等方面所展现的优势，也获得众多指南共识肯定[2,3,4,5]。三七总皂苷(panax notoginseng saponins，PNS)提取自五加科植物三七[Panax notoginseng (Burk.)F.H.Che]，含有人参皂苷Rg1、Rb1、Rd、Re和三七皂苷R1等，主要功效为活血祛瘀、通脉活络[6,7]。本文对近年PNS应用于CVD的药理作用和循证证据做一综述。

1　PNS对CVD的作用机制
1.1　抑制炎症反应

PNS可显著降低整合素、白细胞介素(interleukin，IL)-18、基质金属蛋白酶2/9等炎症因子表达[8]。用PNS预处理病毒性心肌炎小鼠模型，可显著降低血清肿瘤坏死因子、一氧化氮合酶表达水平，明显减轻炎症细胞浸润及心肌坏死程度[9,10,11]。

1.2　改善血脂

脂质代谢紊乱是动脉粥样硬化的危险因素之一。Zhang等[8]给大鼠喂食高脂饮食后，通过酵母多糖诱导炎症发生，给予PNS后发现其血清总胆固醇、三酰甘油和血液粘度显著降低，提示PNS可缓解动脉粥样硬化相关的病理变化。

1.3　舒张血管，降低血压

Zhang等[12]从Sprague-Dawley大鼠胚胎中取出海马区神经组织，建立氧/葡萄糖剥夺模型，发现人参皂苷Rg1可剂量依赖性抑制N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)诱导的Ca2＋内流，降低血管平滑肌细胞内游离Ca2＋水平，继而扩张血管、降低血压。此外，注射低剂量人参皂苷Rb1和Rg1可扩张自发性高血压大鼠冠状动脉血管，剂量依赖性降低血压；而用内皮型一氧化氮合酶(eNOS)抑制剂和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂预处理后该作用被抑制。提示人参皂苷Rb1、Rg1可通过调节PI3K/蛋白激酶B(Akt)/eNOS通路增加内皮依赖性血管舒张，降低血压[13]。

1.4　抗血小板聚集，抑制血栓形成

研究发现，在野生型B57/b6小鼠肠系膜动脉中通过10% FeCl3诱导血管损伤和血栓形成后，注射人参皂苷Rg1可明显减弱血小板粘附与血栓形成、延长血管闭塞时间[14]。此外，阿司匹林或PNS预处理人脐静脉内皮细胞并将其暴露于氧化型低密度脂蛋白(oxygenized low density lipoprotein，ox-LDL)16 h后，加入血小板培养5 min，可观察到PNS对血小板粘附的抑制作用优于阿司匹林[15]。基于大鼠高凝血模型的研究表明，PNS可通过增加过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(peroxisome proliferators-activated receptors，PPAR-γ)活性、上调PI3K/Akt/eNOS通路等途径抑制血小板聚集[16]。

1.5　保护内皮细胞功能

有研究表明，PNS能使ox-LDL损伤的内皮细胞形态趋于正常化，明显降低人单核及内皮细胞的粘附率，剂量依赖性降低细胞间粘附分子1蛋白表达，保护血管内皮细胞[17]。基于载脂蛋白E基因敲除小鼠的研究也显示，PNS可降低ox-LDL含量，不同程度改善内皮细胞形态[18]；且PNS组动脉硬化斑块面积、斑块中血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表达区域较模型组显著减小，VEGF蛋白的表达水平降低72%，提示PNS可通过抑制VEGF改善血管内皮功能[19]。

1.6　改善心肌细胞损伤，抑制心肌细胞凋亡

研究人员在C57BL/6J小鼠中预防性注射高剂量三七皂苷R1，随后建立内毒素脂多糖诱导心肌损伤的小鼠模型，超声心动图显示三七皂苷R1预处理可显著减少中性粒细胞、巨噬细胞等炎症细胞数量，抑制肿瘤坏死因子α和IL-1β等炎症因子的表达，有效改善心肌损伤[20]。

Chen等[21]结扎大鼠冠状动脉左前降支建立葡萄糖/氧剥夺模型并给予PNS。发现PNS可明显抑制H9C2细胞或缺血心肌组织凋亡，显著增加其磷酸化Akt水平。进一步检测左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左心室短轴缩短率、左心室舒张末期内径等指标后发现，PNS可显著改善大鼠心肌功能。PNS还可通过线粒体通路，减少心肌细胞凋亡——PNS处理老年雄性Sprague-Dawley大鼠6个月，可显著改善其心肌细胞形态学和线粒体功能、剂量依赖性预防心肌细胞凋亡、显著逆转FoxO3a蛋白和含锰超氧化物歧化酶的反向调节，正向调节PGC-1α、LC3β和Beclin-1水平[22]。

1.7　改善微循环

微循环功能障碍在CVD发病机制中的重要性逐渐受到重视[23]。基于异丙肾上腺素建立的大鼠心肌缺血模型的研究显示，人参皂苷Rb1预处理可明显增强心脏表面血流微循环[24]。另有基于脂多糖诱导的肠系膜微循环障碍小鼠模型的研究发现，人参皂苷Rb1、Rg1和三七皂苷R1能降低红细胞沉降率与粘附白细胞数量，抑制肥大细胞脱颗粒及细胞因子CD11b/CD18、H2O2升高，有效缓解脂多糖诱导的微循环障碍[25,26]。

2　PNS在CVD中的临床应用
2.1　高血压

PNS在改善血压方面的作用已得到证实。李广胜等[27]将100例门诊高血压患者随机分为治疗组和对照组各50例，两组均给予贝那普利10 mg/d，治疗组加用血栓通注射液140 mg/d静脉滴注，治疗8周。分别于治疗前、治疗后4周末和8周末检测血压、血流动力学指标。结果显示，相比对照组，治疗组血压显著降低[收缩压：(122.4±0.87)mmHg比(131.3±11.2)mmHg，P<0.01；舒张压：(80.5±5.6)mmHg比(87.6±6.8)mmHg，P<0.01]；治疗总有效率显著升高(92%比70%，P<0.01)；全血粘度、红细胞比容等血流动力学指标显著改善。

2.2　冠心病

罗建华等[28]将94例行介入治疗的老年冠心病患者随机分为对照组与治疗组各47例。对照组于介入术后第2天口服曲美他嗪片20 mg/次，每天3次，治疗组加用血栓通注射液250～500 mg/d，治疗4周。终点时，相比对照组，治疗组总有效率明显增加(91.49%比72.34%，P<0.05)；血清C反应蛋白、IL-6和肿瘤坏死因子α水平明显降低(均为P<0.05)；全血粘度高切、血浆粘度和全血粘度低切水平显著低于对照组(均为P<0.05)。此外，王泰然等[29]等研究共纳入120例因不稳定性心绞痛住院的患者，随机分为对照组和治疗组各60例。对照组给予基础治疗，治疗组加用血栓通注射液500 mg/d静脉滴注，治疗2周。观察指标为心绞痛、心电图及治疗前后血清IL-6和基质金属蛋白酶2水平变化。结果显示，相比对照组，治疗组心绞痛和心电图明显改善(均为P<0.05)，血清IL-6和基质金属蛋白酶2水平明显降低(均为P<0.05)。

2.3　心力衰竭

PNS联合西药可有效改善患者心功能，缓解心力衰竭临床症状。一项针对91例冠心病心力衰竭患者的临床试验中，对照组39例给予盐酸曲美他嗪片20 mg 3次/d，观察组52例加用注射用血栓通(冻干)450 mg/d静脉滴注。治疗14 d后，相比对照组，观察组心率、收缩压、舒张压等指标改善更为显著[心率：(72.8±8.6)次/min比(83.1±7.7)次/min，P<0.05；收缩压：(110.5±10.8)mmHg比(127.4±11.2)mmHg，P<0.05；舒张压：(72.1±9.8)mmHg比(78.6±10.3)mmHg，P<0.05]，且治疗总有效率更高(88.5%比64.1%，P<0.05)[30]。

2.4　冠状动脉微血管疾病(coronary microvascular disease，CMVD)

近年国内学者开始探讨PNS在改善CMVD方面的作用。罗嘉宏等[31]纳入160例CMVD患者，随机分为对照组和观察组各80例，两组均给予常规基础治疗(以硝酸酯类为主)，对照组加用复方丹参注射液，观察组加用血栓通注射液600 mg/d静脉滴注。治疗14 d后，观察组平板运动总时间和ST段压低最大时间较对照组显著增加[(578.5±85.7)s比(512.5±98.3)s；(470.5±88.6)s比(412.8±98.6)s，均为P<0.05]，临床症状和心电图改善总有效率显著升高(均为P<0.05)。郦娜等[32]纳入64例CMVD患者，随机分为治疗组和对照组各32例。在常规治疗(阿司匹林片100 mg/d、地尔硫卓30 mg每天3次)的基础上，两组分别加用PNS注射液400 mg/d和复方丹参注射液20 ml/d静脉滴注。治疗3周后发现，PNS组每周胸痛发作次数、运动平板试验总时间及动态心电图ST段缺血性压低≥0.1 mm的持续时间较复方丹参注射液组明显改善[(1.10±0.60)次/周比(2.10±1.60)次/周；(625.00±123.00)s比(576.00±156.00)s；(324.00±87.00)s比(365.00±93.00)s；均为P<0.05)]。

3　PNS的临床安全性

PNS安全性良好，不良反应较少。注射用血栓通(冻干)不良反应发生率为4.14‰，属"偶见"级别；严重不良反应发生率为0.19‰，属"罕见"级别。皮肤及其附件的损害较为多见，占53.65%，主要临床表现有皮疹、瘙痒、胸闷、头痛、头晕、发热、寒战。患者首次使用该类药前宜详细询问既往过敏史，进行药物过敏试验，同时注意用法用量[33]。用药时需密切观察，若发现严重不良反应需立即停药，并进行相应处理。

4　小结

PNS制剂主要包括注射用血栓通/血塞通(冻干)和血栓通/血塞通注射液，其中注射用血栓通(冻干)中的人参皂苷Rg1、Rb1、Re和三七皂苷R1含量更优[34]。PNS既可通过抑制炎症反应等途径带来潜在心血管获益，也展现出直接的心血管保护效应，其在CVD人群中的应用有望继续扩大。

利益冲突
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三七总皂苷
心血管疾病
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人参皂苷Rg1
人参皂苷Rb1
三七皂苷R1
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