随着医疗技术的进步，主动脉瓣二叶式畸形(BAV)的检出率逐年增高，故需重视对BAV的诊断和治疗。本文综述了BAV的相关基因、形态、临床特征、诊断及治疗等方面的研究进展，以期指导未来BAV的诊断和治疗，对后续研究提供一定的方向。
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主动脉瓣二叶式畸形(bicuspid aortic valve，BAV)是一种最常见的先天性心脏疾病，其人群发病率为0.5%～2.0%[1]，且发病有男性优势。BAV可单发，也可合并其他心脏疾病，包括主动脉瓣功能不全(狭窄或关闭不全)、主动脉疾病(主动脉扩张或夹层)，以及获得性并发症，如感染性心内膜炎等。相关基因检测对其机制的研究有一定指导意义，且遗传因素和瓣膜相关血流动力学异常均与BAV相关主动脉病的进展有关。为此，我们回顾了BAV主动脉瓣膜形态、病理生理学、临床学、基因组学等方面的研究进展，旨在为BAV的后续研究和诊治提供帮助。
BAV的遗传基础已被广泛接受。依据Laforest等[2]研究，至少有2条基因通路似乎对正常三叶式主动脉瓣的形成至关重要，NOTCH和NOS3(一氧化氮合酶-3)基因。NOTCH1基因(位于9q34.3染色体上)发生变异会造成蛋白质功能丧失，导致主动脉瓣叶发育异常。此外，NOTCH通路活性降低会导致成骨细胞特异性基因上调，产生钙沉积，导致进行性主动脉瓣膜狭窄。NOS3通路在主动脉瓣发育过程亦有关键作用，在NOS3敲除的小鼠模型中显示了多种心脏畸形，包括BAV。同时，编码与NOS启动子激活有关的蛋白质的NKX 2.5基因(位于5q34染色体上)，其突变存在于患有BAV的动物和患者中[3]。
此外，基因GATA5(位于20q13.33染色体上)的突变与BAV相关[4]。国内有研究团队发现，GATA4、GATA6基因突变同样与BAV发生、发展有关[5,6]。目前，虽然存在上述异常基因，但BAV的遗传机制复杂多样，仍需进一步研究证实。
针对BAV的形态学分型，越来越多的分类方法逐渐被提出。其中，Sievers和Schmidtke[7]于2007年提出的分类方法因其简便性和实用性被广泛应用。首先，根据瓣叶融合后产生"脊"的数量，分为Type 0(无"脊")、Type 1(单"脊")、Type 2(双"脊")；其次，根据两个对称瓣叶的空间位置，将Type 0分为横向型和前后型；根据脊的空间位置，可再将Type 1分为L-R型(脊位于左右冠状动脉窦之间)、R-N型(脊位于右冠状动脉窦与无冠窦之间)、L-N型(脊位于左冠状动脉窦与无冠窦之间)，将Type 2定义为L-R/R-N型(双脊分别位于左右冠状动脉窦、右冠状动脉窦和无冠窦之间)。其中，Type 1 L-R型最多，约占71%，Type 0和Type 2类型罕见。此类分型方法囊括了BAV几乎所有可能的解剖变异，有一定优势性。
同时，"脊"的存在也是BAV的一大解剖特点。主动脉瓣功能不全的患者中，有脊BAV比无脊BAV更易发生主动脉瓣狭窄和反流，更需行主动脉瓣置换术。此外，有脊BAV患者的死亡率显著高于无脊BAV[8]。
针对BAV患者升主动脉扩张、夹层发生率增高的学说有两种：
第一种是BAV患者的基因异常或血管生成异常，降低主动脉壁强度，增加主动脉扩张、夹层的发生风险。转化生长因子β(transforming growth factor，TGFβ)是血管重构的关键因素，此信号通路受损可改变细胞外基质的结构和组成。研究发现，合并升主动脉瘤的BAV患者的TGFβ活性低于三叶式主动脉瓣患者，主要原因为TGFβ与细胞外基质的结合增强，导致了其生物利用度降低[12]。α肌动蛋白是血管平滑肌细胞的标志性蛋白——由ACTA2基因编码，该基因的突变可导致BAV患者的升主动脉中层血管平滑肌细胞凋亡，导致主动脉中层变性[13]。此外，有研究间接证实，BAV患者的升主动脉扩张可能有遗传特性，BAV患者在主动脉瓣置换术后升主动脉仍有扩张[14]。
第二种是BAV瓣膜形态或功能不全导致的血流动力学异常(较大的血流速度和偏心血流)，增加升主动脉壁的切应力，引起升主动扩张、增加夹层风险。Mahadevia等[15]发现，Type 1 L-R型BAV患者主动脉右前壁切应力最大，常伴升主动脉的孤立扩张。此外，合并狭窄的BAV患者的主动脉最大横断直径均在管状升主动脉的中部位置，且左心室流出道血流轴心(心尖部与左心室流出道中点矢量线)与主动脉根部的夹角是主动脉明显扩张(直径指数≥22 mm/m2)的预测因素[16]。
心内膜炎可导致瓣膜穿孔或破坏，造成严重的主动脉瓣关闭不全。由于感染性心内膜炎的发病率低，最新美国心脏协会/美国心脏病学会(AHA/ACC)瓣膜指南不建议对这类患者预防性使用抗生素，但强调保持口腔卫生[17]。此外，BAV感染性心内膜炎患者出现瓣周脓肿的风险高，故需对BAV感染性心内膜炎患者进行及时诊断与治疗，可阻止瓣周脓肿的发生及进展。
经胸超声心动图诊断BAV的敏感性和特异性均较高，是确诊、分型及评估主动脉扩张和严重程度的主要手段。近年来，随着影像学技术的不断发展，心血管MRI和CT造影在BAV的诊断中应用增多，二者均具有高分辨率和三维重建能力，可精确测量主动脉直径。其中，由于无电离辐射，对于需多次评估主动脉扩张情况的BAV患者，心血管MRI是其良好的选择[18]。
近期发现，代谢组学分析是一种较有潜力的筛选方法，可帮助迅速诊断各种心脏病。研究证实，对于BAV的诊断，发现以下三种代谢产物GNOE(甘油磷-n-油酸乙醇胺)、MG(甘油一酸酯)和PE(磷脂酰乙醇胺)均与BAV具有最佳相关性，并衍生出了一个BAV的预测模型，命名为ZS(中山)：ZS＝0.007×GNOE＋0.006×MG－5.867。此模型被证实在BAV的预测上比单用以上三种代谢产物更具精确性[19]。因此，血清代谢组学分析方法可作为一种BAV筛查的补充方法。
主动脉瓣置换术(aortic valve replacement，AVR)是二叶式主动脉瓣狭窄或反流患者的主要治疗手段之一。手术指征类似于三叶式主动脉瓣或退行性主动脉瓣病。随内科治疗手段的发展，经导管主动脉瓣置换术(transcatheter aortic valve replacement，TAVR)已成为治疗重症主动脉瓣狭窄高危患者的一种有效方法。然而，AHA/ACC瓣膜指南将BAV列为TAVR的相对禁忌证[18]。主要由于：(1)BAV瓣叶形态不对称和严重的钙化，可能会阻碍瓣膜的定位和扩张；(2)BAV相关的主动脉病变，可能增加主动脉夹层或破裂的风险。但是，随着技术积累和改进，TAVR越来越多的被经验性的用于治疗狭窄的BAV患者。研究发现，严重狭窄的二叶和三叶式主动脉瓣患者经TAVR术后随访12个月，两者的跨瓣压差和轻微瓣周漏发生率均无明显差异，故TAVR治疗BAV患者有效，且有良好的中期人工瓣膜血流动力学性能[20]。
在处理BAV患者瓣膜狭窄或反流问题的同时，需处理扩张的升主动脉。对此，2010年和2014年AHA/ACC瓣膜指南的处理意见有差异，两次指南编写小组于2016年达成共识[21]：(1)对于无症状的BAV患者，如果主动脉根部或升主动脉直径≥5.5 cm，可采取主动脉根部(窦)成形或置换术、升主动脉置换术；(2)在无症状的BAV患者中，如果主动脉根部或升主动脉直径≥5.0 cm且存在夹层危险因素(如主动脉夹层家族史、主动脉生长率≥0.5 cm/年)，或患者处于低手术风险范围且手术由经验丰富的主动脉瓣外科小组在手术经验丰富的中心进行，则行主动脉根部(窦)成形或置换术、升主动脉置换术是合理的；(3)当升主动脉直径>4.5 cm时，因主动脉瓣狭窄或主动脉瓣反流而行AVR手术的BAV患者，行升主动脉置换术是合理的。Sievers等[22]认为，针对BAV患者进行干预(主动脉成形术、升主动脉置换术)的升主动脉内径阈值不是固定的，而是变化的，多为34～51 mm(平均为43.9 mm)。可见，不同的瓣膜治疗中心应参考指南，并结合中心的治疗经验，对BAV患者扩张的升主动脉进行个体化、综合性治疗。
总而言之，BAV是一种多基因介导的先天性心脏畸形，易合并多种心血管疾病。目前，其遗传学发病机制的面纱仍未完全揭开，需进一步深入研究，探讨BAV的诊治的新方向。
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