髓过氧化物酶(MPO)是连接炎症反应与氧化应激的酶，可催化氧化反应，产生大量具有细胞毒性的活性氧，降低一氧化氮生物利用度、损害血管内皮功能，参与高血压心脑肾等靶器官的损害。此外，目前已有诸多研究显示MPO基因多态性与心血管疾病的风险相关。本文就MPO在高血压发病机制中作用的研究进展进行综述。
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高血压是一种以动脉血压升高为特征的慢性疾病，是心脑血管疾病、慢性肾脏病的主要危险因素，在全球范围内都有着很高发病率和死亡率，在我国高血压发病高达29.3%[1]。越来越多的研究显示，高血压与免疫及炎症反应相关[2]。近来诸多研究显示髓过氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)与多种炎症性疾病相关，包括动脉粥样硬化、心血管疾病、肾脏病、代谢综合征等[3]，其发病机制多与氧化应激、炎症反应、血管内皮损害相关，MPO在高血压发病机制中的作用也受到越来越多的关注。Kisic等[4]在研究年龄相关的白内障疾病时发现，高血压患者体内MPO活性较非高血压患者显著升高。本文就MPO在高血压发病机制中作用的研究进展进行综述。
MPO是血红素过氧化物酶超家族成员，由两条重链和两条轻链组成，分子量为140 000[5]。MPO基因由12个外显子和11个内含子组成，位于染色体17q22，主要由中性粒细胞、单核细胞表达，其mRNA在早期髓细胞中表达，其中早幼粒细胞的表达水平最高，其次是原始粒细胞、幼稚和原始单核细胞。MPO在早幼粒细胞阶段合成，然后加工和包装进入嗜天青颗粒，经胞吐方式释放。MPO除了含铁血红素凹窝中的两个保守的酯键，还有连接2-乙烯基和409甲硫氨酸之间的二硫键，这予以MPO特殊的光谱学性质以及较大的氧化电势，以致MPO是其家族中唯一能氧化CI-为CI＋的成员，MPO能在生理条件的PH值下生成HOCl[6]，并产生大量具有细胞毒性的活性氧，发挥氧化作用，可参与高血压的发生发展。故而进一步探究MPO与高血压之间关系，有益于评估高血压靶器官损害以及为进一步治疗提供新的思路。
许多研究显示MPO是心血管疾病的高危因素，MPO参与内皮损伤、粥样硬化斑块的形成、血管痉挛以及心肌梗死后心室重构等，可能存在的机制如下：
血管内NO是由内皮细胞的一氧化氮合酶(nitric oxide synthases，NOS)产生，NO能激活鸟苷酸环化酶，使三磷酸鸟苷(guanosine-5’-triphosphate，GTP)生成环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)，引起邻近血管平滑肌细胞舒张，起到有扩血管作用。NO在管理血管紧张性起到重要的作用，有强有力的血管舒张功能。血管壁MPO的主要由局部中性粒细胞或巨噬细胞释放，MPO可通过多种机制降低内皮细胞产生的NO的生物利用度，降低NO的舒血管作用。MPO可穿过血管内皮，在内皮下间隙蓄积，催化消耗NO。同时，MPO催化产生的次氯酸能与内皮NOS精氨酸亚基的N原子反应，产生含Cl的精氨酸物质，抑制其他NOS亚基，动物试验中表现为小鼠动脉环内皮依赖的舒张功能受损[7]。此外，有证据显示次氯酸有效诱导内皮细胞NOS解耦联，降低NO的生成[8]。最近Etwebi等[9]提出，MPO可以通过上调蛋白磷酸酶2A的表达降低内皮细胞NOS的磷酸化，减少NO的生成。
MPO及其氧化产物参与血管内皮损害。Tanja等[10]研究显示，MPO在血管功能受损、电导率方面有深刻的影响，而先天性低MPO活性对白细胞导致的血管功能退化有保护作用。MPO氧化产物HOCl可导致内皮细胞凋亡、基质溶解、血管内皮受损。实验显示人脐静脉内皮细胞在暴露于MPO时，可导致细胞膜完整性破坏以及形态学改变，加入叠氮化钠或者MPO抑制剂可减轻内皮细胞损害，加入牛磺酸可减少人脐静脉内皮细胞形态学改变[11]。同时，HOCl还可以抑制金属蛋白酶组织抑制因子1(metallopeptidase inhibitor 1，TIMP-1)的活性，激活动脉壁基质裂解蛋白，降解其基质蛋白聚糖，引起内皮功能障碍。此外，MPO参与脂质氧化，参与氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL)的形成，而ox-LDL能诱导血管内皮细胞活化、功能障碍，可促进炎症细胞和血小板在受损区聚集、粘附，加重血管内皮损害。也有研究报道，MPO衍生的氯化脂质可导致内皮细胞功能障碍[12]。近期研究发现MPO参与血管内皮损伤的新机制，与MPO的经典催化功能无关。对小鼠提睾肌血管进行阿尔新蓝8GX染色，发现MPO依赖其阳离子电荷降低内皮糖萼厚度，MPO通过与硫酸乙酰肝素侧链的离子相互作用，起中性粒细胞依赖性配体蛋白聚糖1脱落和内皮糖萼结构崩溃，从而影响内皮功能[13]。动物研究发现，血管壁表达的钙依赖性蛋白酶可能参与MPO介导的血管损害，在内皮功能障碍过程中，μ-钙蛋白酶亚型为MPO的新型下游信号传导目标；而在功能水平，MPO可增加血管黏附分子1，促进白细胞在血管壁的粘附，与野生型小鼠相比，μ-钙蛋白酶缺乏的小鼠其白细胞粘附显著降低[9]。MPO参与血管内皮损伤机制复杂，有待进一步研究。
高血压是冠状动脉疾病(coronary artery disease ，CAD)的独立危险因素，目前有诸多研究显示，MPO参与CAD的发生、发展。MPO参与血管内皮损伤、氧化修饰低密度脂蛋白和高密度脂蛋白，促进巨噬细胞吞噬、胆固醇沉积以及泡沫细胞形成[11]。MPO可通过激活金属蛋白酶，使纤维帽变薄而导致斑块不稳定，在急性冠脉综合征的诊断和预后评估等方面均有意义。近来研究显示，对于急性心肌梗死的患者，其犯罪血管内MPO的浓度与微血管阻塞、梗死范围程正相关[14]。而且，MPO对cTnI阴性的急性胸痛的主要不良心脏事件发生有显著的预示意义[15]，但具体机制尚不明确。
脑血管并发症是高血压最常见的并发症，脑缺血诱导一系列复杂的生物分子学改变，其中炎症反应、活性氧的产生能促进卒中发展。在动物实验中发现卒中后MPO活性增加、白细胞在缺血区域聚集[16]。MPO是卒中的炎症标志物，MPO与过氧化氢反应产生次氯酸、活性氧物质，参与细胞凋亡、蛋白变性。对卒中病人进行横断面研究显示，MPO与脑梗死严重程度呈正相关[17]。Tay等[18]发现，急性缺血性卒中患者血清MPO水平升高，且MPO水平与预后相关。此外，也有研究显示MPO是复发性卒中的独立危险因素[19]。在动物实验中，对亚急性卒中小鼠予以抑制MPO或者MPO基因敲除可减少梗死范围、改善神经症状、改善其临床预后以及存活率[20]。
MPO基因多态性与脂质代谢、CAD等疾病密切相关[24]，其中研究比较多的是MPO-463G/A and -129G/A。在土耳其人群中研究MPO-463G/A and -129G/A基因多态性与冠心病的潜在关系，发现MPO-463GA患者发生CAD的风险显著增高，并且比较MPO-129A和G等位基因分布，发现MPO-129A发生CAD的风险显著升高[25]。在俄罗斯人群中调查研究显示MPO基因多态性与高血压疾病风险相关，其中463GA基因型可降低HT风险，在性别分层中463GA和463AA基因型仅在女性中显著降低HT的风险[26]。因此，进一步从基因分子水平了解MPO参与高血压发生发展过程，有利于对高血压的预防。
MPO参与高血压疾病的发生发展过程，与高血压心脑管管、肾脏损害等并发症密切相关，进一步探究MPO与血压水平、血管内皮功能等关系，有助于对高血压疾病控制、疾病进展进行评估。在动物实验中予以自发性高血压小鼠褪黑素和碧萝芷，结果显示对微血管结构和功能以及收缩压有保护作用，可能与抑制了MPO的活性相关[27]。在小鼠体内研究显示亚麻木酚素能抑制过氧化物酶活性与氯化物循环来抑制MPO的活性，这为以MPO为靶点进行干预，减轻HT炎性损伤，为高血压的治疗带来新的思路。
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