探讨冠状动脉非阻塞性心肌梗死(MINOCA)患者的临床特征，以及药物治疗策略与预后的相关性。
回顾性分析2016年1月至2018年4月六家医学合作中心3 503例急性心肌梗死患者，其中MINOCA组204例，冠状动脉阻塞性心肌梗死(阻塞性MI)组3 299例，比较不同类型心肌梗死患者的临床资料，记录药物治疗策略，采用logistic回归分析β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ACEI/ARB)、他汀类以及双联抗血小板治疗(DAPT)与MINOCA及其亚组预后的相关性。
与冠状动脉阻塞性MI组相比，MINOCA组患者的年龄较小[(58.5±8.3)岁比(62.5±10.7)岁，t＝5.242，P<0.01]、糖尿病比例较少(27.0%比45.1%，χ2＝25.580，P<0.01)、DAPT使用率较低(46.1%比83.1%，χ2＝169.54，P<0.01)。对于MINOCA亚组预后的多因素logistic回归分析显示，他汀类(HR＝0.70，95%CI：0.46～0.85，P＝0.002)、β受体阻滞剂(HR＝0.89，95%CI：0.50～0.97，P＝0.023)、DAPT(HR＝0.67，95%CI：0.40～0.84，P＝0.002)能够降低因斑块糜烂或破裂导致MINOCA的1年内主要不良心血管事件(MACE)的发生率；而ACEI/ARB与1年内MACE发生无独立相关性；并且上述药物均无显著增加出血事件的趋势。
MINOCA患者药物治疗策略需个体化，β受体阻滞剂、他汀类和DAPT对于因斑块糜烂或破裂导致的MINOCA预后有显著改善作用。
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研究显示，90%急性心肌梗死病例存在阻塞性冠状动脉疾病，但仍有10%冠状动脉造影无明显阻塞[1]，称为冠状动脉非阻塞性心肌梗死(myocardial infarction with non-obstructive coronary arteries，MINOCA)[2,3]。与阻塞性MI相比，虽然MINOCA患者双联抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy，DAPT)使用率低，但其1年主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)发生率降低53%[4]，由此可见MINOCA药物治疗策略还需进一步探讨。
回顾性分析2016年1月至2018年4月六家医学合作中心3 503例急性心肌梗死患者，包括东阳市人民医院2 487例，上海胸科医院386例，温州医科大学附属第一医院327例，鄞州人民医院187例，湖州市中医院98例，浙江大学邵逸夫医院18例。其中男性2 181例，女性1 322例，年龄46～72岁，平均(62.3±10.6)岁，MINOCA组204例，冠状动脉阻塞性MI组3 299例。MINOCA诊断符合2016年欧洲心脏病学会(ESC)工作组立场声明[5]：(1)达到急性心肌梗死诊断标准，这与冠状动脉阻塞性病变引起的急性心肌梗死诊断标准相同；(2)冠状动脉造影显示所有可能的梗死相关动脉均为非阻塞性冠状动脉(狭窄程度<50%)：包括正常冠状动脉(狭窄程度<30%)和轻度冠状动脉狭窄(30%<狭窄程度<50%)；(3)无导致这种急性发作的明确病因：行冠状动脉造影时，尚不明确引起这种急性发作的原因和诊断，需进一步评估其潜在病因。MINOCA组中166例患者行光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)，证实为斑块糜烂或破裂126例，冠状动脉痉挛10例，冠状动脉夹层3例，其他原因27例。冠状动脉阻塞性MI的诊断符合第四版心肌梗死通用定义[6]。排除标准：(1)病例资料不全者；(2)合并恶性肿瘤者；(3)合并严重肝肾功能异常、血液系统疾病或凝血功能障碍者。本研究已通过东阳市人民医院伦理委员会批准(伦理批号：2018325)，所有研究对象已签署知情同意书。
收集所有患者的基线资料和药物治疗情况，包括β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor/angiotensin Ⅱ receptor antagonist，ACEI/ARB)、他汀类以及DAPT，主要预后终点为1年内MACE发生率，其中MACE定义按照PLATO研究[7]，指卒中、非致命性心肌梗死和全因死亡；次要预后终点包括心血管死亡、出血事件。同时对OCT证实为斑块糜烂或破裂的126例MINOCA患者进行亚组分析。
采用SPSS 20.0统计学软件进行分析。正态分布、方差齐性的计量资料采用
±s表示，组间比较采用两个独立样本t检验；计数资料采用百分构成比表示，组间比较采用卡方检验。多因素logistic回归分析药物治疗与MINOCA一年预后的相关性。P<0.05为差异有统计学意义。
MINOCA组患者年龄46～68岁，平均(58.5±8.3)岁，阻塞性MI组患者年龄48～72岁，平均(62.5±10.7)岁，差异有统计学意义(P<0.01)。与阻塞性MI组比较，MINOCA组的非ST段抬高型心肌梗死(non-ST segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)比例更高(65.7%比40.9%)，合并糖尿病较少(27.0%比45.1%)；药物治疗方面，MINOCA组ACEI/ARB类(38.2%比52.3%)和DAPT(46.1%比83.1%)的使用率均较低(P<0.05)。MINOCA组的1年MACE发生率为8.3%，阻塞性MI组为10.2%，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。
MINOCA组和阻塞性MI组的临床特征比较
MINOCA组和阻塞性MI组的临床特征比较
| 项目 | MINOCA组(204例) | 阻塞性MI组(3 299例) | t/χ2值 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|
年龄( ±s，岁) | 58.5±8.3 | 62.5±10.7 | 5.242 | <0.01 | |
| 男性[例(%)] | 134(65.7) | 2 047(62.0) | 1.082 | 0.298 | |
| 糖尿病[例(%)] | 55(27.0) | 1 487(45.1) | 25.580 | <0.01 | |
| 高血压[例(%)] | 69(33.8) | 970(29.4) | 1.800 | 0.180 | |
LDL-C( ±s，mg/dl) | 103.50±20.29 | 110.27±22.38 | 4.215 | <0.01 | |
BMI( ±s，kg/m2) | 24.58± 4.37 | 25.38± 5.02 | 2.225 | 0.026 | |
LVEF( ±s，%) | 51.37±10.38 | 50.37±11.26 | 1.236 | 0.216 | |
| 心肌梗死类型[例(%)] | 48.510 | <0.01 | |||
| STEMI | 70(34.3) | 1 951(59.1) | |||
| NSTEMI | 134(65.7) | 1 348(40.9) | |||
| 药物治疗策略[例(%)] | |||||
| β受体阻滞剂 | 167(81.9) | 2 802(84.9) | 1.403 | 0.236 | |
| ACEI/ARB类 | 78(38.2) | 1 726(52.3) | 15.256 | <0.01 | |
| 他汀类 | 149(73.0) | 2 501(75.8) | 0.801 | 0.371 | |
| DAPT | 94(46.1) | 2 739(83.0) | 169.54 | <0.01 | |
| 主要终点事件[例(%)] | 17(8.3) | 338(10.2) | 0.770 | 0.380 | |
| MACE | |||||
| 次要终点事件[例(%)] | |||||
| 心血管死亡 | 6(2.9) | 102(3.1) | 0.015 | 0.904 | |
| 出血事件 | 17(8.3) | 196(5.9) | 1.925 | 0.165 | |
注：LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；BMI：体质指数；LVEF：左室射血分数；STEMI：ST段抬高型心肌梗死；NSTEMI：非ST段抬高型心肌梗死；ACEI/ARB：血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂；DAPT：双联抗血小板治疗；MACE：主要不良心血管事件
多因素logistic回归分析显示，他汀类能够降低MINOCA的1年MACE发生率(HR＝0.89，95%CI：0.83～0.97，P＝0.040)；β受体阻滞剂、ACEI/ARB和DAPT与MINOCA的1年预后无显著相关性，见表2。
MINOCA药物治疗策略与预后的多因素logistic回归分析
MINOCA药物治疗策略与预后的多因素logistic回归分析
| 变量 | MACE | 心血管死亡 | 出血事件 | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| HR(95%CI) | P值 | HR(95%CI) | P值 | HR(95%CI) | P值 | |
| β受体阻滞剂 | 0.94(0.63～3.40) | 0.836 | 1.03(0.89～1.14) | 0.562 | 0.95(0.87～1.03) | 0.065 |
| 他汀类 | 0.89(0.83～0.97) | 0.040 | 0.97(0.85～1.26) | 0.635 | 0.96(0.93～1.63) | 0.152 |
| ACEI/ARB | 1.24(0.73～2.72) | 0.926 | 1.78(0.65～2.64) | 0.815 | 0.99(0.87～1.16) | 0.263 |
| DAPT | 0.94(0.37～3.29) | 0.883 | 0.90(0.83～1.01) | 0.060 | 1.17(1.03～1.34) | 0.093 |
注：MACE：主要不良心血管事件；ACEI/ARB：血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂；DAPT：双联抗血小板治疗
对于126例因斑块糜烂或破裂导致MINOCA的患者进行亚组预后多因素logistic回归分析显示，他汀类(HR＝0.70，95%CI：0.46～0.85，P＝0.002)、β受体阻滞剂(HR＝0.89，95%CI：0.50～0.97，P＝0.023)、DAPT(HR＝0.67，95%CI：0.40～0.84，P＝0.002)能够降低因斑块糜烂或破裂导致MINOCA的1年MACE发生率；而ACEI/ARB与1年内MACE事件无独立相关性；并且上述药物均无显著增加出血事件的趋势，见表3。
药物治疗策略与MINOCA亚组MACE的logistic回归分析
药物治疗策略与MINOCA亚组MACE的logistic回归分析
| 变量 | MACE | 心血管死亡 | 出血事件 | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| HR(95%CI) | P值 | HR(95%CI) | P值 | HR(95%CI) | P值 | |
| β受体阻滞剂 | 0.89(0.50～0.97) | 0.023 | 1.05(0.87～1.38) | 0.386 | 1.03(0.46～1.75) | 0.837 |
| 他汀类 | 0.70(0.46～0.85) | 0.002 | 0.89(0.67～0.96) | 0.033 | 0.99(0.80～1.26) | 0.780 |
| ACEI/ARB | 0.92(0.70～1.63) | 0.527 | 1.20(0.54～1.82) | 0.781 | 1.08(0.75～1.47) | 0.886 |
| DAPT | 0.67(0.40～0.84) | 0.002 | 0.80(0.62～0.94) | 0.030 | 1.29(0.89～1.57) | 0.750 |
注：MACE：主要不良心血管事件；ACEI/ARB：血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂；DAPT：双联抗血小板治疗
本研究显示，MINOCA患者的传统心血管疾病危险因素构成比较阻塞性MI低。MINOCA组27.0%的患者合并糖尿病，低于阻塞性MI组(45.1%)；MINOCA组平均年龄(58.5±8.3)岁，而阻塞性MI为(62.5±10.7)岁，因此MINOCA组患者更年轻。
Bairey等[8]认为，MINOCA的发病机制可能与高血压、主动脉瓣狭窄、冠状动脉痉挛等因素有关。MINOCA主要由于冠状动脉斑块糜烂、内皮功能紊乱等导致非阻塞性心肌梗死，并且一般以NSTEMI为主，本研究中MINOCA组NSTEMI患者占比更多，达65.7%，远远高于阻塞性MI组(40.9%)。
在本研究中，男性在MINOCA患者中更多见(65.7%)，而ACTION Registry-GWTG研究[9]结果与本研究有所不同，其显示MINOCA在女性中较男性更多见，其基于322 523例美国国家注册研究结果，较本研究更为可靠。
不同类型心肌梗死的预后存在差异，与阻塞性MI相比，MINOCA患者1年MACE发生率和心血管死亡率更低(分别为8.3%和2.9%)。Williams等[10]研究显示，MINOCA的1年全因死亡和全因死亡/非致命性心肌梗死联合事件的发生率分别为3.2%和8.3%，而阻塞性MI的上述事件发生率分别为4.2%和7.9%。因此，MINOCA较阻塞性MI有潜在的更好预后。
在本研究因斑块糜烂或破裂导致的MINOCA亚组中，他汀类能降低因斑块糜烂或破裂导致MINOCA的1年MACE发生率30%和心血管死亡率11%，DAPT能降低33%和20%，β受体阻滞剂能降低1年MACE发生率11%；而ACEI/ARB与预后无显著相关性。因此，对于斑块糜烂或破裂的MINOCA患者，如无禁忌证可常规使用他汀类、β受体阻滞剂和DAPT。
他汀类可延缓动脉粥样硬化进程和改善内皮功能紊乱，从而改善心肌梗死患者预后。Confirm试验亚组分析显示，冠状动脉狭窄1%～49%的患者使用他汀类药物可使心血管死亡率降低68%[11]。Lindahl等[12]纳入9 466例MINOCA患者，其药物治疗结果显示，β受体阻滞剂与DAPT并未降低MACE发生率，反而是ACEI/ARB和他汀类使MACE分别降低了16%和17%，该结论在EMMACE-2研究[13]中也得以证实。Choo等[14]研究发现，MINOCA患者不使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂将增加死亡率，而若不使用他汀类，其死亡率将增加2.17倍，但在本研究中ACEI/ARB并未显示出降低MACE的趋势。
2019年美国心脏病协会科学声明：MINOCA患者的当前诊断和管理[15]认为，MINOCA管理方面的证据比较有限，尚缺乏前瞻性随机对照试验。由于MINOCA异质性较强，在其管理上，使用β受体阻滞剂、ACEI/ARB、他汀类、阿司匹林以及氯吡格雷需要根据患者自身进行调整，暂不能一概而论[16,17,18]。
本研究存在一定局限性，因其并非干预性试验而是观察性研究，其结论不如临床随机对照试验有说服力，β受体阻滞剂、ACEI/ARB、他汀类以及DAPT与MINOCA预后的相关性还需要更多干预性试验进行验证。同时本研究未进行匹配，若将MINOCA与阻塞性MI相匹配，其相关数据也可能会出现改变。此外，本研究未统计不同品种的药物、不同剂量的药物、不同的用药组合对预后的影响，结果可能存在系统误差。鉴于我国国情，并非所有MINOCA患者均行OCT对冠状动脉病情进行验证，增加样本量，其结果可能会改变。
综上所述，本研究初步探究了MINOCA的临床特征与药物治疗对预后的影响。MINOCA患者药物治疗策略需要个体化，若无禁忌，常规使用β受体阻滞剂、他汀类和DAPT能够降低因斑块糜烂或破裂导致的MINOCA的1年MACE发生率。
无
