应用彩色编码血管内超声(iMAP-IVUS)比较急性冠状动脉综合征(ACS)和稳定性心绞痛(SAP)患者的非罪犯病变斑块组织学特征。
连续选取152例行经皮冠状动脉介入治疗的冠心病患者，根据入院时诊断将患者分为ACS组(62例)和SAP组(90例)，对非罪犯病变行iMAP-IVUS检查，比较两组之间斑块的组织学特征。采用多因素logistic回归分析ACS的危险因素。
两组之间斑块体积相似(P>0.05)，ACS组的纤维体积百分比(70.3%±9.8%)显著低于SAP组(77.1%±7.4%，P<0.01)，但ACS组的脂质体积百分比(8.3%±2.5%比6.1%±2.4%)和坏死体积百分比(15.3%±7.6%比9.8%±4.6%)显著高于SAP组(均为P<0.01)。两组纤维体积百分比与斑块总体积均负相关(均为P<0.01)，坏死体积百分比与斑块总体积均正相关(均为P<0.01)。和SAP组(r＝0.46)相比，ACS患者(r＝0.60)斑块体积和坏死体积百分比的相关性更强(P<0.05)。多因素logistic回归分析显示坏死体积百分比是发生ACS的独立危险因素(OR＝8.73，95%CI：2.21～26.40，P<0.001)。
较SAP患者，ACS患者的非罪犯病变更具易损性，坏死体积百分比是发生ACS的独立危险因素。
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既往研究显示，急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome ，ACS)通常由易损斑块破裂和随后的血栓性闭塞引起。有学者提出，ACS患者可能有多个易损斑块，包括罪犯病变和非罪犯病变[1]。ACS患者的非罪犯斑块的组织特征可能影响随后的心血管事件风险。目前，临床上主要通过血管内超声(intravascular ultrasound，IVUS)、光学相干断层显像(optical coherence tomography，OCT)和冠状动脉血管镜来在体识别斑块的组织学成分[2]。然而，传统灰阶IVUS很难区分和量化斑块的组织学成分的差异，因此衍生出一些新型的血管内超声后处理技术，如虚拟组织学(virtual histology，VH)-IVUS，集成反向散射(integrated backscatter，IB)-IVUS以及彩色编码(iMAP)-IVUS，能够在体分析斑块组成成分，识别不同类型的斑块[3]。目前，应用iMAP-IVUS来检测ACS患者非罪犯病变的组织特征的研究甚少，因此我们使用iMAP-IVUS来识别和比较ACS患者和稳定性心绞痛(stable angina pectoris，SAP)患者的非罪犯病变组织学成分的差异。
本研究是一项单中心观察性研究，纳入自2014年5月至2016年10月在南京市第一医院心脏中心计划行经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)的152例患者，根据入院时临床诊断分为ACS组(62例)和SAP组(90例)，共检出164处非罪犯病变，其中ACS组有68处，SAP组有96处。纳入标准：年龄>18岁；ACS包括急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)和不稳定性心绞痛(unstable ungina pectoris，UAP)，AMI定义为肌酸激酶同工酶升高超过参考值上限两倍以上和持续性胸痛超过30min或者新出现心电图改变，UAP定义为恶化劳力性心绞痛或者静息性心绞痛；SAP定义为心绞痛发作的程度、频度、性质及诱发因素在数周内无显著变化。排除标准：有晚期肾功能不全或接受血液透析；有家族性高脂血症；严重肝病的患者；病变处有中重度钙化；钙化弧度超过90°以上的斑块；行冠状动脉旁路移植术；有严重左主干病变。本研究得到南京市第一医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。
所有患者在PCI前动脉内接受普通肝素(100～120 U/kg)，均采用桡动脉途径，首先植入药物洗脱支架(drug-eluting stent，DES)治疗罪犯病变，然后对非罪犯病变行IVUS检查。非罪犯病变定义为冠状动脉造影定量分析(quantitative coronary angiography，QCA)测量管腔直径狭窄小于<50%的病变、长度≥10 mm、且距离罪犯病变≥10 mm。选取非罪犯病变内最小管腔面积(minimum lumen area，MLA)处居中的前后5 mm节段作为IVUS测量分析的血管段。IVUS采用美国波士顿科学公司的iLab超声诊断仪以及频率为40 MHz、直径为3.6 F的Atlantis SR Pro超声成像导管。IVUS测量采用EchoPlaque 4.0(INDEC Medical Systems，USA)软件，将IVUS分析长轴图像按照0.5 mm间距进行分割形成横截面，手动描画外弹力膜界面和管腔界面，测量管腔横截面积(lumen cross sectional area，lumen CSA)和外弹力膜面积(external elastic area CSA，EEM CSA)，斑块面积(plaque area，PA)＝EEM CSA-Lumen CSA，斑块负荷(plaque burden，PB)＝PA/EEM CSA，斑块总体积(total area volume，TAV)＝∑(EEM CSA-Lumen CSA)/横截面层数×斑块长度。iMAP-IVUS图像采用不同的颜色表示斑块的不同成分：纤维斑块(fibrotic)用绿色表示；脂质斑块(lipidic)用黄色表示；坏死核心(necrotic core)用玫红色表示；钙化斑块(calcified)用蓝色表示[4]，通过斑块的各组织成分体积除以斑块的总体积计算出各组织成分的体积百分比(%FV为纤维成分体积百分比，%LV为脂质成分体积百分比，%NV为坏死核心体积百分比，%CV为钙化成分体积百分比)。QCA和IVUS图像分析采用盲法由南京市第一医院影像研究室有经验的工作人员完成。
应用SAS JMP 7.0软件进行数据处理。正态分布的计量资料以
±s表示，组间比较用独立样本t检验或连续校正t检验；非正态分布的计量资料以M(Q1，Q3)表示，组间比较用非参数秩和检验。计数资料以百分构成比表示，组间比较用χ2检验。通过Pearson相关系数确定相关性，采用单因素方差分析评估ACS组和SAP组间斑块各成分有关的回归斜率，多因素logistic回归分析ACS的危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。
两组患者的基线临床特征比较见表1。SAP组的陈旧性心肌梗死患病率比ACS组中更普遍(P＝0.17)，ACS组的低密度脂蛋白胆固醇水平显著高于SAP组(P<0.05)。
两组患者基线特征比较
两组患者基线特征比较
| 项目 | ACS组(62例) | SAP组(90例) | t/χ2值 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 一般情况 | |||||
年龄( ±s，岁) | 63.5±8.7 | 62.7±10.5 | -0.22 | 0.43 | |
| 男性[例(%)] | 48(77.4) | 62(68.9) | 1.34 | 0.25 | |
| 高血压[例(%)] | 42(67.7) | 63(70.0) | 0.09 | 0.78 | |
| 糖尿病[例(%)] | 28(45.2) | 48(53.3) | 0.98 | 0.32 | |
| 吸烟史[例(%)] | 24(38.7) | 27(30.0) | 1.25 | 0.26 | |
| 陈旧性心肌梗死[例(%)] | 10(16.1) | 23(25.6) | 1.92 | 0.17 | |
| 陈旧性脑梗[例(%)] | 5(8.1) | 11(12.2) | 0.67 | 0.59 | |
体质指数( ±s，kg/m2) | 25.2±3.6 | 25.5±3.3 | 5.34 | 0.39 | |
总胆固醇( ±s，mmol/L) | 5.31±1.02 | 5.12±1.12 | 6.15 | 0.06 | |
三酰甘油( ±s，mmol/L) | 1.59±0.91 | 1.67±1.02 | 1.38 | 0.58 | |
LDL-C( ±s，mmol/L) | 3.45±0.88 | 2.96±0.73 | 8.47 | 0.001 | |
| HDL-C[M(Q1，Q3)，mmol/L] | 1.16(0.98，1.39) | 1.09(1.01，1.23) | 4.29 | 0.21 | |
| C反应蛋白[M(Q1，Q3)，mg/dl] | 0.1(0.1，0.3) | 0.1(0.1，0.2) | 10.64 | 0.07 | |
尿酸( ±s，μmol/L) | 350.2±11.7 | 364.8±12.5 | 3.38 | 0.47 | |
肌酐( ±s，μmol/L) | 84.2±37.4 | 81.6±28.5 | 2.29 | 0.81 | |
| 靶病变血管[例(%)] | 2.55 | 0.28 | |||
| 左前降支 | 25(40.3) | 47(52.2) | |||
| 左回旋支 | 12(19.4) | 11(12.2) | |||
| 右冠状动脉 | 25(40.3) | 32(35.6) | |||
| 非罪犯病变分布[例(%)] | 0.44 | 0.51 | |||
| 近段 | 29(46.8) | 47(52.2) | |||
| 远段 | 33(53.2) | 43(47.8) | |||
| 药物治疗[例(%)] | |||||
| 阿司匹林 | 57(91.9) | 85(94.4) | 0.38 | 0.54 | |
| 氯吡格雷 | 38(61.3) | 60(66.7) | 0.46 | 0.50 | |
| 他汀类药物 | 42(67.7) | 48(53.3) | 3.16 | 0.08 | |
| ACEI/ARB | 33(53.2) | 51(56.7) | 0.18 | 0.68 | |
| 钙通道拮抗剂 | 25(40.3) | 36(40.0) | 0.002 | 0.97 | |
| 硝酸酯类 | 30(48.4) | 44(48.9) | 0.004 | 0.95 | |
| β受体阻滞剂 | 36(58.1) | 43(47.8) | 1.56 | 0.21 | |
注：LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；ACEI/ARB：血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂
在总共152例患者中，通过IVUS对164处非罪犯病变(ACS组68处，SAP组96处)进行了测量分析，两组患者非罪犯病变的MLA处的EEM CSA、MLA、斑块负荷、血管体积、斑块体积、管腔体积和%斑块体积比较均无显著性差异(均为P>0.05)见表2。
灰阶IVUS测量参数比较(
±s)
灰阶IVUS测量参数比较(±s)
| 项目 | ACS组(62例) | SAP组(90例) | t值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| EEM CSA(mm2) | 12.5±4.2 | 12.3±4.1 | 7.59 | 0.78 |
| MLA(mm2) | 7.2±2.9 | 7.3±3.1 | 5.63 | 0.51 |
| 斑块负荷(%) | 45.3± 2.1 | 46.2± 1.9 | 4.91 | 0.79 |
| 血管体积(mm3) | 82.9±25.3 | 75.6±23.4 | 9.15 | 0.45 |
| 斑块体积(mm3) | 36.5±11.4 | 35.3±10.9 | 7.75 | 0.73 |
| 管腔体积(mm3) | 78.6±24.7 | 75.3±23.6 | 6.85 | 0.54 |
| %斑块体积(%) | 45.3±1.7 | 47.1±1.9 | 4.72 | 0.79 |
注：EEM CSA：外弹力膜横截面积；MLA：最小管腔面积
图1示SAP和ACS患者的非罪犯病变典型的iMAP-IVUS图像。和SAP患者的非罪犯病变相比，ACS患者的非罪犯病变包含更多的坏死和脂质组织。两组患者斑块中每种组织成分体积百分比的比较，SAP组的%FV显著高于ACS组(77.1%±7.4%比70.3%±9.8%，P<0.01)，但ACS组的%LV(8.3%±2.5%比6.1%±2.4%，P<0.01)和%NV(15.3%±7.6%比9.8%±4.6%，P<0.01)显著高于SAP组，两组的%CV相似(1.5%±0.3%比1.2%±0.2%，P＝0.45)。两组患者斑块中每种组织成分的绝对体积的比较(表3)，虽然两组患者的纤维和钙化成分体积相似，但ACS组患者的脂质(3.8 mm3比2.1 mm3)和坏死成分的体积(7.4 mm3比3.2 mm3)显著大于SAP组(均为P<0.05)。
ACS：坏死核心面积百分比为57%，纤维成分面积百分比为26%；SAP：坏死核心面积百分比为12%，纤维成分面积百分比为81%
iMAP-IVUS测量参数比较(
±s，mm3)
iMAP-IVUS测量参数比较(±s，mm3)
| 项目 | ACS组(62例) | SAP组(90例) | t值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 纤维体积 | 26.3±6.9 | 27.5±7.3 | 11.23 | 0.72 |
| 脂质体积 | 3.8±1.9 | 2.1±1.5 | 9.65 | 0.01 |
| 坏死体积 | 7.4±4.1 | 3.2±2.9 | 13.42 | <0.01 |
| 钙化体积 | 0.62±0.39 | 0.35±0.27 | 7.48 | 0.23 |
各组织成分体积和斑块体积之间的相关性比较(图2)，纤维成分、脂质成分和坏死成分体积与斑块体积显著相关。SAP组的斑块体积和纤维成分体积之间回归线的斜率比ACS组更陡(均为P<0.05)。相反，ACS组的斑块体积与坏死成分体积之间回归线的斜率比SAP组更陡(P<0.05)。
各组织成分的%体积与斑块体积之间的相关性比较，%FV与斑块体积呈显著负相关(SAP组：r＝-0.35，P<0.001；ACS组：r＝-0.61，P<0.001)。%LV(SAP组：r＝0.45，P<0.001；ACS组：r＝0.39，P<0.001)和%NV(SAP组：r＝0.60，P<0.001；ACS组：r＝0.46，P<0.001)与斑块体积呈显著正相关。和SAP组患者相比，ACS组患者的斑块体积和%FV以及斑块体积和%NV之间回归线的斜率更陡。
ACS决定因素的多因素logistic回归分析结果，发现%NV是ACS的危险因素(OR＝8.73，95%CI：2.21～26.40，P<0.001)。
本研究主要发现：虽然SAP和ACS患者的非罪犯病变的斑块体积和MLA相似，但ACS患者非罪犯病变斑块的脂质和坏死成分更高，纤维成分更低。%FV、%LV和%NV与两组患者的总斑块体积呈正相关或负相关，多因素logistic分析显示%NV是ACS的重要危险因素。
iMAP-IVUS更易检测脂质斑块。OCT是利用近红外线进行横断面成像的影像学手段，评价易损纤维粥样斑块(thin-cap fibroatheroma，TCFA)更具优势。Koga等[5]研究发现iMAP-IVUS上更大的坏死和脂质核心而较小纤维区是OCT-TCFA的主要成分斑块，斑块内绝对坏死面积增大与OCT-TCFA密切相关。Takahashi等[6]通过iMAP-IVUS和OCT对比研究也发现iMap-IVUS有助于检测富含脂质斑块，具有较高的OCT-TCFA阴性预测价值。
与SAP患者相比，ACS患者具有更高的心血管事件风险。ACS患者非罪犯相关的主要心血管不良事件(major adverse cardiac event，MACE)发生率约为每年6%～7%[7]，PROSPECT研究中MACE发生率为每年3%～4%[8]。Ando等[9]通过IB-IVUS研究也发现ACS患者非罪犯病变比SAP患者非罪犯病变脂质成分的含量更高。国内有学者通过VH-IVUS证实ACS患者比SAP患者非罪犯病变具有脂质成分更多，纤维成分更少[10]。本研究基于iMAP-IVUS结果也进一步证实了这些早期发现。
本研究还通过比较两组患者的斑块TAV和每种组织成分的体积百分比之间关系，尽管两组患者的TAV相似，但%NV和%LV与TAV正相关，而%FV与TAV负相关。此外，ACS组患者的斑块总体积与%FV和TAV和%NV之间关系的回归线的斜率比SAP组患者更陡峭。PROSPECT研究显示VH-IVUS定义的薄帽纤维粥样斑块(VH-TCFA)，表现为MLA<4 mm2，大的斑块负荷(>70%)，具有更高的3年内MACE的发生率[8]。Dohi等[11]报道通过近红外光谱法测量的富含脂质斑块的范围与IVUS测量的斑块负荷之间具有正相关。这些研究结果表明，冠状动脉斑块体积和坏死或脂质组织负荷共同决定了心血管疾病的可能进程。证明斑块体积与斑块组织特征之间关系的回归线斜率的差异具有重要意义：(1)斑块体积越大，易损性越大，尤其在ACS患者中；(2)通过包括灰阶IVUS在内的其他方法评估斑块体积对于评估斑块易损性仍然具有价值，SAP组患者中斜率坡度越平坦，数值越低，表明斑块在SAP患者整个斑块体积范围内易损性越低。应用IB-IVUS研究发现ACS患者的非罪犯冠状病变与富含脂质的斑块相关[12]，坏死核心的体积较脂质成分的体积更具有意义，其研究结论似乎和本研究的结论不同，主要原因在研究中坏死组织和脂质组织的定义存在差异，坏死核心和脂质成分的组织特征也存在一些重叠。
我们研究结果具有重要的临床意义：(1)进一步提供了影像学证据来帮助我们理解积极管理斑块易损性的重要性，尤其对于ACS患者；(2)通过iMAP-IVUS检测斑块内坏死核心可以预测未来的MACE。本研究局限性：本研究是单中心的观察性研究，纳入病例数较少；临界病变被排除在研究之外，可能存在选择性偏倚；iMAP-IVUS也可分析具有较大弧度的浅表钙化斑块，但出于谨慎的原因具有此类斑块的患者亦被排除在研究之外，可能影响研究结果。
本研究结果显示，ACS患者的非罪犯病变比SAP患者的非罪犯病变更具易损性；斑块内坏死成分的含量是ACS的重要危险因素；我们的研究结果表明旨在减少斑块易损性是ACS患者二级预防的必要条件，目前尚缺乏iMAP-IVUS与临床预后相关的研究，这将为我们下一步研究方向。
无
