早期临床试验显示，基于射频能量的肾交感神经消融术，可安全有效地降低难治性高血压患者的血压。然而，目前仍无明确结论。Symplicity HTN-3试验结果表明肾交感神经消融术并不能显著降低患者的血压。近期研究试验又证明了肾交感神经消融术的有效性。因此，本文就肾交感神经消融术治疗难治性高血压的疗效及安全性的进展作一综述。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表本刊编辑委员会的观点。
统计显示，全世界高血压患者已超过10亿人，预计2025年将增加到15亿，高血压影响着中国约23.6%的人口，患病率及死亡率呈逐年上升趋势。虽然目前存在一些有效的干预措施，但患者往往对生活方式控制及长期服用降压药物的治疗方案依从性差。据相关研究估计，即使采用严格的降压药物治疗，15%～18%的患者最终仍然会发展为难治性高血压[1]。难治性高血压的定义是在改善生活方式的基础上，规律服用三种或以上的足量不同作用机制的降压药物(其中包括利尿剂)，血压仍高于目标值[2]。这类患者往往会继发心脑肾等靶器官损害且预后极差，适度控制血压可明显降低心血管事件发生率，因此，如何有效控制血压是目前治疗中迫切需要解决的问题。研究表明，难治性高血压的病理生理过程中，肾交感神经系统发挥着关键作用(尤其是靠近肾动脉壁的肾交感传出和传人神经)[3]。早在20世纪初，便已有运用交感神经去除术治疗高血压的研究，以外科手术方式切除胸部及腰部内脏神经来控制血压。先后进行交感神经切除术、内脏神经切除术。虽取得一定降压效果，但围手术期死亡率高，且常常伴有肠道、膀胱功能异常、体位性低血压及性功能障碍等严重并发症，因此被后来的一系列新型有效的抗高血压药物治疗取代。随着电生理及导管技术的发展，2009年，澳大利亚krum等[4]医生在Lancet杂志上首次报道了经皮导管射频消融"肾动脉内壁交感神经"治疗难治性高血压的研究(即Symplicity HTN-1试验)，开创了去肾交感神经术(renal sympathetic denervation，RDN)介入治疗高血压的全新途径。本文就这一治疗方式的疗效及安全性的临床研究进展作一综述。
最初的Symplicity HTN-1研究是一项自身对照研究[4]，共45例患者接受RDN治疗。结果显示，术后1、3、6、9、12个月，治疗组与基线血压相比显著下降，可改善部分患者肾功能、心功能、胰岛素抵抗，假性动脉瘤、肾动脉夹层等严重合并症各1例。3年随访结果显示，平均收缩压下降32.0 mmHg，舒张压下降14.4 mmHg，需置入支架的肾动脉狭窄1例、RDN无关死亡3例。初步验证RDN治疗难治性高血压的长期有效性及安全性。2010年，Esler等[5]发布Symplicity HTN-2试验，与Symplicity HTN-1区别在于其为非盲随机对照试验。该研究纳入106名难治性高血压患者，随机分配到RDN治疗组和单独药物治疗组。主要终点为术后6月诊室收缩压、抗高血压药物的使用和安全事件。结果显示，术后6月，与对照组相比，试验组诊室平均血压相对下降34/12 mmHg。3年随访结果显示，平均收缩压33 mmHg，舒张压降低14 mmHg，主要并发症急性肾功能衰竭2例，高血压事件需要住院治疗15例，死亡3例。进一步评估了RDN的长期有效性和安全性。
上述两项研究拉开了RDN治疗高血压的序幕。2014年，Bhatt等[6]公布了Symplicity HTN-3研究结果，此为第一次设有假手术的随机对照研究，招募的患者被随机分配接受基于第一代Symplicity™消融器械的RDN或假手术，假手术即接受肾动脉造影但不予射频消融。纳入535例样本，主要研究终点是6个月时的血压变化。令研究人员震惊的是，术后6个月，两组间血压下降差异无统计学意义，RDN对难治性高血压的降压效果并不优于药物治疗，无明显相关安全性事件。由于这一阴性结果，Symplicity HTN-4试验未予以获批。
Symplicity HTN-3试验阴性结果，一时间使这一领域的研究热潮明显减退。研究人员对其阴性结果原因进行系统分析，获得了许多教训，如病人筛选、消融设备、降压药物影响、肾交感神经不完全消融以及肾交感神经再生[7]。随后几年间，先后进行OSLO RDN[8]、DENER HTN[9]、SYMPLICITYHTN-Japan[10]、RESET[11]、DENERV HTA[14]、SYMPATHY[13]等试验研究(表1)，有望逆转Simplicity HTN-3结论的概念标志性研究Spyral HTN试验和RADIANCE-HTN研究也逐渐萌芽。
去肾交感神经术治疗难治性高血压疗效及安全性相关临床研究
去肾交感神经术治疗难治性高血压疗效及安全性相关临床研究
| 研究名称 | 研究目的 | 主要结果或结论 |
|---|---|---|
| SYMPLICITY HTN-1[4] (2009)SYMPLICITY HTN-2[5] (2010)SYMPLICITY HTN-3[6] (2014) | 评估RDN治疗难治性高血压的有效性及安全性 | SYMPLICITY HTN-1(2009)：治疗组术后1、3、6、9、12个月与基线时血压相比显著下降，18例在术后30 d内行肾动脉造影无狭窄，1例合并假性动脉瘤，1例合并肾动脉夹层SYMPLICITY HTN-2(2010)：与对照组相比，试验组诊室平均血压相对下降34/12 mmHg。并发症包括试验组中高血压相关需要住院的恶心和水肿、短暂性脑缺血发作、低血压发作导致降压药减量、心绞痛发作行冠状动脉支架治疗各1例SYMPLICITY HTN-3(2014)：RDN组与假手术组间降压差异无统计学意义 |
| OSLORDN[8] (2013) | 评估RDN与调整药物治疗的降压效果 | 与RDN相比，药物调整治疗方案具有更好的降压效果 |
| DENER HTN[9] (2015) | 比较基于射频的RDN结合标准化阶梯降压治疗(SSAHT)和单独使用SSAHT治疗难治性高血压的动态降压疗效和安全性 | 6个月时，RDN结合SSAHT比单独SSAHT更能降低动态血压。故标准化阶梯降压治疗对于RDN治疗高血压的未来试验设计至关重要 |
| PRAGUE-15[19] (2015) | 评估RDN与强化药物治疗难治性高血压的效果 | RDN与强化药物疗法6个月降压作用相似，RDN的降压效果并不优于螺内酯 |
| SYMPLICITY-FLEX[20] (2015) | 检验在轻度难治性高血压患者中RND疗效是否优于假手术组 | 与假手术组相比，RDN术后24 h平均动态收缩压下降7.0 mmHg，假手术组下降3.5 mmHg，无死亡及其他严重不良事件或血管并发症 |
| SYMPLICITY HTN-Japan[10] (2015) | 比较RDN与标准药物疗法治疗难治性高血压的效果 | RDN与对照组治疗6个月后血压变化无显著差异 |
| RESET[11] (2016) | 研究RDN对难治性高血压患者动态血压的影响 | 与HTN-3试验阴性结果一致，RDN与假手术组的随访血压差别无统计学意义 |
| DENERV HTA[12] (2016) | 比较RDN与螺内酯在难治性高血压患者中效果 | 螺内酯比RDN更有效地降低24 h血压。认为在考虑使用RDN之前，应当确定患者是否对螺内酯耐药 |
| SYMPATHY[13] (2017) | 评估RDN在难治性性高血压患者中的疗效，探讨药物依从性对研究结果的影响 | 6个月后，两组间白天收缩压改变的差异为2.0 mmHg，24 h收缩压差异为1.0 mmHg，RDN并不优于常规治疗。故药物依从性会明显影响治疗效果，早期RDN研究中阴性结果的发生可能与此相关 |
| INSPiRED[21] (2017) | 比较RDN与常规药物治疗的疗效和安全性 | 与单独优化药物治疗相比，优化药物治疗基础上运用RDN，24 h及夜间动态血压的下降幅度更大，降压程度与依从性无关，无重大并发症 |
| SPYRAL HTN-OFFMED[14] (2017)SPYRALHTN-ON MED[15] (2018) | 验证RDN对无和有降压药物治疗背景下的轻中度高血压患者是否有效 | RDN能显著降低轻中度高血压患者血压，两项研究均未报道相关不良事件 |
| (1) RADIANCE HTN SOLO[16](2) RADIANCE HTN TRIO[16](3) REQUIRE[16] (2016-2018) | 评估欧洲和英国人群(1)、日本和韩国人群(3)中超声消融器械PARADISE实施RDN能否在不使用降压药情况下降低高血压患者的动态血压(2)单剂量、固定剂量、三种抗高血压药物的组合治疗方案下，超声消融器械实施RDN是否能降低患者动态血压 | (1)证实了PARADISE超声消融器械RDN在短期内治疗轻中度高血压患者的安全性及有效性，还需进一步观察其长期疗效(2)、(3)暂未公布结果 |
Spyral HTN试验与Symplicity系列研究不同点在于采用肾动脉主干加分支的消融方式，拟定新的入选标准，采用二代多级射频消融导管。入选诊室收缩压在150～180 mmHg，同时舒张压在90 mmHg以上、24 h动态血压收缩压在140～170 mmHg、超声或肾动脉造影显示肾动脉狭窄小于50%的患者。考虑到RDN可能不适合所有高血压患者，该研究也着重于年龄相对较小、舒张压高、基础心率较快等高交感兴奋性的患者。鉴于降压药物治疗可能会影响RDN疗效，根据有无服用药物将Spyral HTN MED分为Spyral HTN-ON MED研究(标准的降压药物治疗至少6周)和Spyral HTN-OFF MED研究(未服用或已停用)，两项研究方案设计类似。2017年8月，Townsend等[14]公布了Spyral HTN-OFF MED研究。结果显示，术后3月，与假手术组相比，RDN组的24h平均动态收缩压和舒张压分别下降5.0 mmHg和4.4 mmHg，诊室收缩压和舒张压7.7 mmHg和4.9 mmHg。2018年5月，Kandzari等[15]公布了Spyral HTN-ON MED研究。结果显示，术后6月，与假手术组相比，RDN组的24h平均动态收缩压和舒张压分别下降7.4 mmHg和4.1 mmHg，诊室收缩压和舒张压分别下降6.8 mmHg和3.5 mmHg。两项研究均未报道任何RDN相关安全事件，表明RDN可以安全有效地降低轻中度高血压患者的血压。该研究不足之处在于样本量有限，随访时间短，难以进行亚组分析以及回归分析，也未对盐摄入、饮食及生活习惯如吸烟等可能影响血压控制的因素进行评估。
2016—2018年，RADIANCE-HTN和REQUIRE研究评估了血管内超声介导的RDN降压效果，两项研究具有平行关系，设计方案相似，主要终点都是6个月白天动态血压的变化[16]。RADIANCE-HTN研究根据纳入患者服用降压药物情况分为RADIANCE-HTN SOLO(未服用抗高血压药物)和RADIANCE-HTN TRIO研究(服用至少3种抗高血压药物即研究在难治性高血压中的有效性)。RADIANCE-HTN SOLO研究纳入146例患者，术后2月随访结果显示，与假手术组相比，平均动态收缩压血压下降6.3 mmHg，且无明显手术相关并发症，表明其可短期内安全有效地减低轻中度高血压患者24 h动态血压。6个月的随访结果显示，RDN较假手术可更显著降低白天门诊收缩压，未报道相关不良事件。未来该研究还将继续随访其远期有效性。RADIANCE-HTN TRIO研究与REQUIRE研究尚未报道(表1)。
肾动脉主干联合分支的消融方式，可改善RDN降压功效。RDN术后收缩期降压效应与肾动脉末端和分支的消融点数量之间有很显著的相关性。Petrov等[17]对肾动脉主干和分支联合消融的Y型消融模式及肱动脉入路方法的安全性和实用性进行研究。结果发现，术后1、3、6月，与标准组相比，Y型模式组24 h平均动态收缩压降低更显著。他们认为经肱动脉途径入路行肾动脉主干联合分支消融侵入性更小且更有效。但上述消融模式往往造成了诸多消融点，目前，我国正在进行意在克服此项问题的SMART Study。SMART Study为一项前瞻性、多中心、单盲随机对照研究，是全世界范围内第一个靶向性RDN的注册研究。其原理在于肾动脉周围分布着许多类型的神经组分，73.5%为交感神经，在标测中称为"Hot Spot"，17.9%为副交感神经，称为"Cold Spot"，8.7%为"Neutral Spot"。若对这些不同类型的点进行电刺激，刺激Hot Spot时会导致血压升高，刺激Cold Spot时会导致血压降低，而刺激Neutral Spot则不会引起明显的血压改变。因此，借助高频电刺激引导消融位点(在肾动脉内予以刺激时，监测血压及心率变化，若血压心率上升便予以消融，否则就移向下一消融位点)，以刺激-消融-刺激的顺序选择性去除肾交感神经。该研究结果将在2020年公布，有望更精准地实现肾交感神经消融，为中国高血压患者提供RDN临床证据。
难治性高血压仍然是一个严重危害全球健康的问题，迫切需要一种新型有效的治疗手段，虽然Symplicity HTN-3为代表的部分研究结果为阴性以及早期荟萃分析未发现RDN的降压作用，但新事物的产生总是蜿蜒曲折中前进。最新多项荟萃分析均显示RDN术后患者收缩压和舒张压均较对照组显著下降，RDN仍是一个极具潜力的研究方向。目前，尚无足够证据建议常规使用RDN治疗高血压，RDN仅限于临床研究[21]。未来研究需进一步明确准入标准，避免不恰当应用，确定是否能减少长期血压控制所需的药物剂量及长期随访安全事件。随着临床研究的深入，消融技术不断完善，新消融器械不断研发，我们很有理由相信RDN将为高血压的治疗开拓一片新天地。
无
