分析儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速(CPVT)患儿的平板运动试验特点，探讨其在CPVT患儿诊治中的意义。
回顾性分析2015年1月至2019年9月就诊于清华大学第一附属医院心脏中心小儿科的18例CPVT患儿，依据指南推荐进行规律治疗，服用普萘洛尔或美托洛尔，部分联合普罗帕酮。治疗前后进行平板运动试验，对比相关数据。
(1)治疗前，平板运动试验显示，18例患儿均诱发室性期前收缩(室性早搏)，16例(88.9%)诱发室性心动过速(室速)。发生室速的阈值心率(147±15)次/min与基础心率67(61，81)次/min相比差异有统计学意义(Z＝3.517，P<0.01)，与发生室性早搏的阈值心率115(108，123)次/min相比差异有统计学意义(Z＝3.521，P<0.01)。(2)治疗后，15例患儿的平板运动试验显示，15例均诱发室性早搏，9例(60.0%)诱发室速。发生室速的阈值心率(138±13)次/min与基础心率(65±12)次/min相比差异有统计学意义(t＝16.913，P<0.01)，与发生室性早搏的阈值心率(105±14)次/min相比差异有统计学意义(t＝8.098，P<0.01)。(3)治疗前后平板运动试验比较，患儿室性早搏的阈值心率、室性早搏的发生阶段、室性早搏到室速的间隔时间、最大运动负荷差异均有统计学意义(均为P<0.05)；而基础心率、室性早搏的形态、室速的阈值心率、室速的发生阶段、室速的形态、运动终止恢复窦性心律的时间、恢复窦性心律时的心率的差异均无统计学意义(均为P>0.05)。
CPVT患儿平板运动试验诱发室性心律失常阳性率高，对CPVT的诊断和治疗有重要价值。
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儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速(catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia，CPVT)是一种具有遗传特征、高致死性的心脏离子通道疾病，多于儿童或青少年期发病，临床以运动或情绪激动后诱发双向性、多形性室性心动过速(简称"室速")、晕厥和猝死为特征[1,2]。本病静息状态下心电图及心脏结构正常，部分患者以猝死为首发症状，目前儿童CPVT存在严重的诊断延迟和误诊现象[2,3]。国际上把平板运动试验作为诊断CPVT的金标准[4]，阳性率达58%～92%[5,6,7,8]。国内关于CPVT患儿平板运动试验的特征少见报道，因此本文进行报道并分析其安全性。
2015年1月至2019年9月在清华大学第一附属医院心脏中心小儿科诊断CPVT的患儿22例，回顾性分析18例CPVT患儿治疗前及达到目标剂量时平板运动试验资料(余4例未行试验：2例治疗前动态心电图可见典型双向室速，2例分别为3岁和6岁男童不能配合试验)。男12例，女6例，年龄6.8～16.8岁，平均(10.0±2.9)岁。诊断标准依据2013年美国心律学会/欧洲心律学会/亚太心律学会(HRS/EHRA/APHRS)制定的遗传性原发性心律失常综合征诊疗共识[1]，符合以下情况之一诊断为CPVT：(1)年龄<40岁，心脏结构和静息心电图正常，不能用其他原因解释的由运动或儿茶酚胺诱发的双向室速或多形性室性期前收缩(简称"室性早搏")、室速；(2)携带致病性基因突变的患者(先证者或家系成员)；(3)CPVT先证者的心脏结构正常的家系成员，运动后诱发室性早搏或双向/多形性室速者。所有入选患儿均征得家属知情同意，研究方案获得医院伦理委员会批准(伦理批号：201612)。
双向室速定义：同一导联出现两种形态的宽室性QRS波群(时限≥0.12 s)，额面电轴呈左偏、右偏交替出现。多形性室速定义：宽室性QRS波群形态多样，电轴变化无规律[9]。
整理18例CPVT患儿的临床资料，包括病史、体格检查、体表心电图、动态心电图、超声心动图、平板运动试验、脑电图、头颅影像学检查、致病基因。平板运动试验(GET2100运动平板，美国)，以标准Bruce方案进行次极量运动，试验终止指征：(1)达到目标心率[(220-年龄)×85%]；(2)出现室性心动过速等恶性心律失常；(3)出现心慌、头晕等不能耐受情况。平板运动试验需患儿家属签署知情同意书，备好心脏除颤仪等抢救准备。
平板运动试验的评价指标：基础窦性心率、出现室性早搏的心率及运动Bruce、出现室速的心率及运动Bruce、出现室性早搏至出现室速的间隔时间、运动终止恢复持续窦性心律的时间、恢复为持续窦性心律时心率、最大运动负荷。
全外显子基因测序委托北京德易东方转化医学研究中心进行，应用Illumina hiseq2500平台标准化上机测序，Illumina官方basecall分析软件BclToFastq得到原始数据。
依据2013年HRS/EHRA/APHRS遗传性原发性心律失常综合征诊疗共识[1]进行规律治疗。(1)限制运动，同时接受β受体阻滞剂治疗，普萘洛尔起始剂量0.5～1 mg·kg-1·d-1，分3次服用，或美托洛尔起始剂量0.5～1 mg·kg-1·d-1，分2次服用。(2)部分β受体阻滞剂单独用药疗效不佳者联合普罗帕酮口服，6～20 mg·kg-1·d-1，每8 h 1次。(3)每1～3个月复查动态心电图和平板运动试验评估疗效。仍有症状或运动试验中出现成对及频发室性早搏或室速，逐渐增加β受体阻滞剂至最大目标剂量3～5 mg·kg-1·d-1。
采用SPSS 20.0统计学软件进行数据处理，符合正态分布的计量资料用
±s表示，组间比较采用配对样本t检验；偏态分布的计量资料用M(Q1，Q3)表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料用百分构成比表示，组间比较采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。
18例CPVT患儿，晕厥均由情绪激动和(或)运动诱发。晕厥均反复发作，发作频率1次/年至7～8次/月，持续时间数十秒至数分钟，可自行恢复意识。2例(11.1%)患儿有反复晕厥及猝死家族史(表1中病例11的哥哥7岁开始反复运动后晕厥，9岁时运动后猝死；病例14的姐姐7岁开始反复运动后晕厥，10岁时运动后猝死。两位猝死者生前均未明确诊断)，1例(5.6%)患儿有晕厥家族史(病例5的母亲幼年时反复晕厥)，余15例患儿无阳性家族史。18例患儿首发症状年龄4.0～13.7岁，平均(7.9±2.7)岁。所有患儿超声心动图、脑电图、头颅影像检查均未见异常。18例患儿就诊于本中心前分别诊断晕厥待查(7/18，38.9%)、复杂心律失常(3/18，16.7%)、癫痫(2/18，11.1%)和CPVT(6/18，33.3%)。7例诊断晕厥待查的患儿未接受针对性治疗，3例诊断复杂心律失常的患儿曾接受抗心律失常药物治疗无效，2例诊断癫痫的患儿分别接受抗癫痫治疗3年和5年无效。
18例CPVT患儿的临床及运动试验资料
18例CPVT患儿的临床及运动试验资料
| 病例序号 | 性别 | 首发/就诊年龄(岁) | 院外诊断 | 致病基因 | 室性早搏发生的阶段/形态 | 室速发生的阶段/形态 | 房速发生的阶段/形态 | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 治疗前 | 治疗后 | 治疗前 | 治疗后 | 治疗前 | 治疗后 | |||||
| 1 | 男 | 4.9/7.9 | 癫痫 | 未检测 | Bruce1/双向及多形性 | Bruce3/双向及多形性 | Bruce1/双向及多形性 | Bruce4/双向及多形性 | Bruce2/单形 | — |
| 2 | 男 | 6.8/9.8 | 晕厥待查 | RYR2 | Bruce1/双向及多形性 | Bruce1/双向及多形性 | Bruce1/双向及多形性 | Bruce1/双向及多形性 | — | — |
| 3 | 男 | 11.5/13.0 | 心律失常 | RYR2 | Bruce1/双向 | Bruce3/双向及多形性 | Bruce1/双向及多形性 | — | 运动前/单形 | — |
| 4 | 男 | 6.2/6.8 | 晕厥待查 | RYR2 | Bruce2/双向 | Bruce3/双向及多形性 | Bruce3/双向及多形性 | Bruce4/双向及多形性 | — | — |
| 5 | 男 | 4.0/9.0 | 癫痫 | RYR2/KCNE2 | Bruce3/双向及多形性 | 未复查 | — | — | — | — |
| 6 | 女 | 10.0/11.0 | 心律失常 | RYR2 | Bruce1/双向及多形性 | Bruce2/双向及多形性 | Bruce1/双向及多形性 | Bruce2/双向及多形性 | Bruce1/单形 | 恢复期/单形 |
| 7 | 女 | 7.0/8.0 | 晕厥待查 | RYR2 | Bruce1/双向 | 未复查 | Bruce1/双向 | — | Bruce1/单形 | — |
| 8 | 男 | 13.7/13.7 | 心律失常 | 未检出 | Bruce1/双向及多形性 | Bruce1/双向及多形性 | Bruce2/双向及多形性 | Bruce3/双向及多形性 | — | — |
| 9 | 男 | 12.8/14.0 | CPVT | RYR2 | Bruce2/双向及多形性 | Bruce3/单形性 | Bruce2/双向及多形性 | — | Bruce2/单形 | — |
| 10 | 女 | 6.0/9.0 | 晕厥待查 | CASQ2 | Bruce1/双向及多形性 | Bruce1/双向及多形性 | Bruce1/双向及多形性 | Bruce3/双向及多形性 | — | — |
| 11 | 女 | 5.6/6.9 | 晕厥待查 | CASQ2 | Bruce1/双向及多形性 | Bruce1/双向及多形性 | Bruce3/双向及多形性 | Bruce3/双向及多形性 | — | — |
| 12 | 男 | 6.7/7.8 | CPVT | RYR2 | Bruce1/双向 | Bruce2/单形性 | Bruce1/双向 | — | — | — |
| 13 | 女 | 6.5/10.5 | CPVT | RYR2 | Bruce3/双向 | Bruce3/双向及多形性 | Bruce3/双向 | — | Bruce1/单形 | — |
| 14 | 男 | 9.7/9.9 | 晕厥待查 | 未检出 | Bruce5/双向及多形性 | 未复查 | — | — | — | — |
| 15 | 男 | 5.8/16.8 | CPVT | RYR2 | Bruce1/双向及多形性 | Bruce1/双向及多形性 | Bruce2/双向及多形性 | Bruce3/双向 | — | — |
| 16 | 男 | 6.8/7.5 | CPVT | RYR2 | Bruce1/双向及多形性 | Bruce2/双向及多形性 | Bruce2/双向及多形性 | Bruce4/双向及多形性 | — | — |
| 17 | 女 | 9.9/11.7 | 晕厥待查 | RYR2 | Bruce1/双向及多形性 | Bruce3/双向及多形性 | Bruce1/双向及多形性 | — | Bruce2/单形 | — |
| 18 | 男 | 7.5/7.9 | CPVT | RYR2 | Bruce2/双向及多形性 | Bruce3/双向及多形性 | Bruce3/双向及多形性 | — | — | — |
1例患儿家长拒绝基因检测，15例发现阳性致病突变基因，见表1。基因阳性患儿中，13例为RYR2基因突变，父母基因验证均阴性；2例为CASQ2基因突变，父母基因验证各携带一个基因突变位点，均未发病。病例5患儿同时携带RYR2和KCNE2(相关表型为先天性长QT综合征)2个基因突变，其母亲携带相同的KCNE2基因突变，母亲幼年时反复晕厥发作，父母RYR2基因验证均阴性。
18例患儿嘱其避免剧烈及竞技性运动，控制情绪，并接受抗心律失常药物治疗，9例口服普萘洛尔，其中1例因频发窦性停搏植入心内膜单腔永久起搏器，起搏模式VVI，起搏心率70次/min；5例口服美托洛尔；2例普萘洛尔联合普罗帕酮治疗；2例美托洛尔联合普罗帕酮治疗。随访时间0.17～4.67年，平均(1.35±1.46)年。8例未再出现晕厥等不适，9例晕厥发作频率明显改善；1例(病例2)服用美托洛尔期间，进行学习机游戏时情绪激动猝死。
18例患儿基础心律均为窦性心律，运动前基础心率为67(61，77)(57～106)次/min。
如表1所示，全部患儿均诱发出室性早搏，诱发室性早搏的阈值心率为116(110，134)(100～150)次/min，其中13例(72.2%)为双向并多形性室性早搏，5例(27.8%)为双向室性早搏。随运动强度增加，心率增快，室性早搏逐渐增多至频发，进展为室性早搏二联律、成对室性早搏；心率继续增快至(147±15)(115～166)次/min，16例(88.9%)诱发短阵室速，其中13例(72.2%)为双向及多形性室速，3例(16.7%)为双向室速。停止运动，短阵室速随之消失表现为室性早搏，继之室性早搏消失，转复为持续窦性心律。所有患儿室性心律失常均于运动终止后自行缓解，无晕厥发作(图1、图2)。出现室性早搏至出现室速的间隔为0.9(0.2，2.6)(0.02～4.0)min，运动终止恢复持续窦性心律的时间为1(0.5，2.9)min，最大运动负荷(6.6±3.7)(2.1～13.4)。
A：患儿基础心率66次/min，窦性心律；B：运动前患儿紧张，心率90次/min，出现短阵房速；C：Bruce1开始运动至1.6 s时，心率155次/min，房速消失，出现单发单形室性早搏，2.64 s时，出现非持续性双向并多形性室速；D：Bruce1随运动继续，出现持续双向并多形性室速，偶见短阵房速；E：恢复期，停止运动1 min 36 s，转为非持续性双向并多形性室速，后室速消失，偶见短阵房速；可见双向并多形性室性早搏；F：恢复期，停止运动2 min 55 s，室性早搏消失，房性早搏消失，恢复窦性心律
A：患儿基础心率60次/min，窦性心律；B：运动至Bruce2，心率146次/min，出现单发室性早搏；C：Bruce2随运动继续，频发室性早搏，可见成对、双向并多形性室性早搏；D：随运动继续，频发短阵非持续双向并多形性室速；E：恢复期，停止运动44 s，室速消失，频发室性早搏，可见成对、双向并多形性室性早搏；F：恢复期，停止运动58 s，室性早搏消失，恢复窦性心律
18例患儿基础心率与发生室性早搏的阈值心率相比，差异有统计学意义(Z＝-3.724，P<0.01)。16例诱发室速患儿，发生室速的阈值心率(147±15)次/min与基础心率67(61，81)次/min相比差异有统计学意义(Z＝3.517，P<0.01)，与发生室性早搏的阈值心率115(108，123)次/min相比差异有统计学意义(Z＝3.521，P<0.01)。心律失常终止恢复持续窦律的心率为(97±22)(54～133)次/min。
其他心律失常：7例(38.9%)患儿出现房性心动过速(简称"房速")，1例发生于运动前，运动开始后消失，运动中及恢复期再发房速，持续数秒至1.5 min消失(图1)；3例发生于Bruce1，房速随室性早搏出现而消失；3例发生于Bruce2，房速随运动继续于同阶段消失；其中1例恢复期再发房速，持续5 s消失。发生房速的阈值心率为(125±39)(83～184)次/min。
1例患儿因家属原因未复查，2例患儿平板运动试验仅有室性早搏未复查，余15例患儿均于达到药物目标剂量后复查试验。15例患儿基础心律为窦性心律，运动前基础心率为(64±10)(48～81)次/min。
如表1所示，15例患儿均诱发室性早搏，发生室性早搏的阈值心率为(108±14)(80～133)次/min，其中13例(86.7%)为双向并多形性室性早搏，2例(13.3%)为单形性室性早搏。9例(60.0%)诱发短阵室速，发生室速的阈值心率为(138±13)(120～157)次/min ，8例(53.3%)双向及多形性室速，1例(6.7%)双向室速。室性心律失常进展特征同运动前。出现室性早搏至出现室速的间隔为(3.4±2.6)(0.23～8.1)min，运动终止恢复持续窦性心律的时间为0.7(0.3，1.7)min，最大运动负荷(9.5±3.7)(2.8～18.9)。
基础心率与发生室性早搏的阈值心率相比，差异有统计学意义(t＝-9.348，P<0.01)。9例同时诱发室性早搏及室速的患儿，发生室速的阈值心率与基础心率(65±12)次/min相比差异有统计学意义(t＝16.913，P<0.01)，与发生室性早搏的阈值心率(105±14)次/min相比差异有统计学意义(t＝8.098，P<0.01)。恢复持续窦性心律时的心率为(92±18)(54～113)次/min。
其他心律失常：1例(病例7)(6.7%)患儿出现房速，发生于恢复期，持续1 min消失。
治疗前后平板运动试验比较，患儿发生室性早搏的阈值心率、室性早搏的发生阶段、室性早搏到室速的间隔时间、最大运动负荷差异均有统计学意义(均为P<0.05)；而治疗前后的基础心率、室性早搏的形态、室速的阈值心率、室速的发生阶段、室速的形态、运动终止恢复持续窦性心律的时间、恢复窦性心律时的心率比较，差异均无统计学意义(均为P>0.05)，见表2。
15例CPVT患儿治疗前后平板运动试验参数比较
15例CPVT患儿治疗前后平板运动试验参数比较
| 运动试验参数 | 治疗前 | 治疗后 | t/χ2/Z值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 基础心率(次/min) | 66(61，83) | 64±10 | 1.885 | 0.059 |
| 发生室性早搏的阈值心率(次/min) | 115(107，125) | 108±14 | 2.064 | 0.039 |
| 发生室性早搏的阶段a | 11例Bruce1/3例Bruce2/1例Bruce3 | 5例Bruce1/3例Bruce2/7例Bruce3 | 3.937 | 0.047 |
| 室性早搏的形态b | 4例双向/11例双向及多形性 | 2例单形性/13例双向及多形性 | 0.580 | 0.446 |
发生室速的阈值心率( ±s，次/min) | 142±16 | 138±13 | 0.791 | 0.452 |
| 发生室速的阶段c | 7例Bruce1/4例Bruce2/4例Bruce3 | 1例Bruce1/1例Bruce2/4例Bruce3/3例Bruce4/6例未诱发 | 1.606 | 0.205 |
| 室速的形态d | 2例双向/13例双向及多形性 | 1例双向/8例双向及多形性/6例无室速 | 3.404 | 0.065 |
室性早搏到室速的间隔时间( ±s，min) | 1.5±1.4 | 3.4±2.6 | -3.064 | 0.015 |
| 运动终止恢复窦性心律的时间[M(Q1，Q3)，min] | 1(0.5，2.9) | 0.7(0.3，1.7) | 0.824 | 0.410 |
恢复窦性心律时的心率( ±s，次/min) | 95±18 | 95±16 | 0.000 | 1.000 |
最大运动负荷( ±s) | 6.1±3.5 | 9.5±3.7 | -5.455 | <0.001 |
注：a因例数限制，卡方分析时，将发生室性早搏的阶段分为Bruce1及之前(治疗前11例，治疗后5例)，Bruce2及之后(治疗前4例，治疗后10例)两类，进行统计分析，取似然比卡方检验值；b因例数限制，卡方分析时，将室性早搏形态分为非双向及多形性(治疗前4例，治疗后2例)与双向及多形性(治疗前11例，治疗后13例)2类，进行统计分析，取似然比卡方检验值；c因例数限制，卡方分析时，将发生室速的阶段分为Bruce1及之前(治疗前7例，治疗后1例)，Bruce2及之后和无室速(治疗前8例，治疗后14例)2类，进行统计分析，取似然比卡方检验值；d室速形态分为非双向及多形性(治疗前2例，治疗后7例)与双向及多形性(治疗前13例，治疗后8例)2类，进行统计分析，取似然比卡方检验值
治疗前7例发生房速(7/18，38.9%)，经治疗后仅1例发生一过性短暂房速。
CPVT是目前认为致死率最高的恶性遗传性原发性心律失常综合征之一，占40岁以下人群心原性猝死病因的10%～15%，尤其好发于儿童及青少年[10]。本组患儿晕厥均由情绪激动和(或)运动诱发，2例患儿有反复晕厥及猝死家族史。提示CPVT高度恶性，是导致儿童心原性猝死的重要病因之一。β受体阻滞剂可有效减少CPVT恶性心律失常事件的发生，降低猝死风险，因此CPVT患儿的及早确诊和干预对改善预后至关重要[5,7]。
研究显示平板运动试验在个体患者，诱发室性早搏的阈值心率为120～135次/min，具有准确及可重复的特点[5,6]。本组数据显示CPVT患儿运动前均为窦性心律，随心率增快，出现室性早搏，并逐渐进展为频发室性早搏、成对室性早搏，并由单一形态进展为双向及多形性室性早搏；随心率继续增加，出现短阵室速，表现为典型的双向及多形性室速。88.9%的CPVT患儿平板运动试验可诱发特征性的双向和(或)多形性室速，提示平板运动试验对CPVT具有高效的诊断价值。
本研究显示，治疗前室性早搏出现的阈值心率显著高于基础心率，室速出现的阈值心率显著高于室性早搏出现的阈值心率，差异有统计学意义，提示CPVT患儿随心率的逐渐增快，室性心律失常出现的风险及严重程度逐渐增加。运动终止，心率逐渐下降，室性心律失常可自行终止。患儿接受治疗后，最大运动负荷显著提升，室性早搏的发生阶段延后，室性早搏至室速的间隔时间延长，但发生室速的阈值心率、室速发生的阶段与治疗前比较差异无统计学意义。提示对于CPVT的长期管理，将心率高限控制在安全范围非常必要。治疗前后室性早搏及室速的形态比较差异无统计学意义，提示平板运动试验具有较高的可重复性。研究显示，长期随访运动试验中持续的室性心律失常对不良预后有一定的参考价值[7]。因此，CPVT患儿需定期随访动态心电图及平板运动试验，评估总体心率控制情况及恶性室速发生的阈值心率，以评估疗效，指导调整治疗方案。
安全性方面，在平板运动试验中，检查医生应密切关注患儿心率变化，接近室性心律失常阈值心率时，监测患儿生命体征及不适情况。本研究显示，出现室性早搏至出现室速的间隔时间为(1.3±1.3)min，因此检查中一旦出现室性早搏，应密切监测室速的发生情况。本组中15例室速患儿，终止运动后(2.1±2.4)min，室性心律失常均自行缓解，即运动诱因消失，恶性室性心律失常可自行缓解。提示备好抢救措施情况下，平板运动试验安全可靠，同时具有经济无创，便于操作的特点。
综上所述，CPVT是一类高度恶性的心律失常疾病，临床上表现为反复运动或情绪激动后晕厥发作，是导致儿童和青少年猝死的主要原因之一。由于本病静息状态下心电图及心脏结构多正常，常常存在延迟诊断，甚至误诊。CPVT患儿平板运动试验诱发双向和(或)多形性室速阳性率高，安全经济可靠，可重复性好，对CPVT患儿的诊断和长期管理有重要价值。因此，对于晕厥患儿，可积极完善平板运动试验，有益于降低CPVT的漏诊误诊，提高确诊率。
无
