观察重度肾动脉狭窄(RAS)患者支架置入前后的皮质血流灌注特点，并分析影响预后的危险因素。
单中心回顾性自身前后对照研究。连续纳入2017年10月至2020年7月北京医院收治的82例单侧重度RAS行支架置入治疗的患者。超声造影评估支架治疗前、后和随访3个月的皮质血流灌注特点。记录出院后12个月不良心肾血管事件(包括肾功能恶化、永久肾替代治疗、再次肾动脉重建治疗、心肌梗死、心力衰竭和死亡)，应用LASSO回归和多因素logistic回归分析影响预后的危险因素。
82例患者平均年龄为(57.3±16.9)岁，男性44例(53.7%)，33例(40.2%)有陈旧心肌梗死，平均左室射血分数为43.7%±12.6%，肾动脉狭窄程度为82.5%±10.2%。超声造影结果显示，较支架置入前，支架置入后和术后3个月随访时的上升支、下降支曲线下面积和峰值强度均明显增加，而上升时间、达峰时间和平均渡越时间均明显延长(均为P<0.05)；较支架置入后，术后3个月时的上升支曲线下面积明显增加，达峰时间和平均渡越时间均有明显缩短(均为P<0.05)。平均随访(11.5±1.7)个月，共有16例(19.5%)发生不良心肾血管事件。多因素logistic回归分析显示年龄>74岁(OR＝1.353)、糖尿病(OR＝1.741)、高血压≥2级(OR＝1.646)、左室射血分数<43.7%(OR＝1.934)、肾功能≥3期(OR＝2.551)和上升支曲线下面积<850.0 dB×s(OR＝2.890)均是心肾血管事件的相关危险因素，β受体阻滞剂(OR＝0.804)是其保护因素。
重度RAS患者术后的皮质血流灌注较术前明显改善，而皮质血流灌注是影响短期预后的重要指标之一。
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重度肾动脉狭窄(renal artery stenosis，RAS)患者常伴有显著的肾皮质血流灌注减退。老年RAS最常见原因为动脉粥样硬化，主要指肾动脉粥样硬化斑块，导致肾动脉主干或分支狭窄，导致患肾缺血，导致肾素-血管紧张素系统活性明显增高，引起高血压及患肾功能减退[1]。应用CT血流灌注评估正常组和RAS患者的肾脏血流灌注情况，发现与正常组比较，轻度狭窄(狭窄<50%)RAS患者的肾皮质血流量已明显降低，肾皮质微血管容积显著减小[2]，而重度RAS患者的肾皮质血流灌注更明显降低[3,4]。因此，重度RAS患者常伴有显著的肾皮质血流灌注下降。
超声造影(contrast-enhanced ultrasound, CEUS)是检测肾皮质血流灌注的良好方法。CEUS是利用造影剂使后散射回声增强，明显提高超声诊断的分辨力、敏感性和特异性的技术，可同步、动态评估肾皮质血流灌注情况。所应用的造影剂声诺维是一种微气泡，可通过肾毛细血管网，无辐射及肝、肾毒性等副作用，故CEUS可安全、定量地分析肾皮质血流灌注参数，通过专用软件分析，得到造影剂信号强度随时间变化的动态过程，即时间-强度曲线、峰值强度、达峰时间和曲线下面积等，反映肾微血管灌注情况[5,6,7]。
肾皮质血流灌注可能是影响重度RAS患者介入治疗预后的重要因素。ASTRAL和CORAL等大型研究发现，基础肾功能是影响重度RAS患者预后的重要因素[8,9]。前期研究也发现，对老年难治性高血压合并RAS患者，肾功能是影响预后的重要危险因素[10]，而皮质血流灌注参数与核素肾显像检测的分肾肾功能明显相关，故皮质血流灌注可能是影响重度RAS患者支架置入治疗预后的因素[11,12,13,14]。因此，我们通过观察北京医院2017年7月至2020年7月收治的82例单侧重度RAS行支架治疗患者的临床影像学资料和随访情况，观察治疗前、后的皮质血流灌注的变化情况，并分析影响不良心肾血管事件的危险因素。
单中心观察性研究。2017年10月至2020年7月北京医院共收治632例RAS患者，其中82例为单侧重度RAS行支架置入治疗患者，男性44例(53.7%)，平均年龄为(57.3±16.8)岁。入选标准：(1)经数字剪影血管造影等临床确诊的重度RAS患者(管腔直径减少70%～99%)[15]；(2)年龄18～85岁，性别不限；(3)病变部位行支架置入治疗；(4)自愿参加本研究；(5)临床和随访资料完整。排除标准：(1)轻中度RAS；(2)合并严重心肺功能障碍；(3)对造影剂六氟化硫过敏；(4)肾动脉闭塞；(5)超声等影像图像不清晰；(6)合并晚期肿瘤者；(7)孕妇及哺乳期患者；(8)不服从、不配合治疗；(9)拒绝签署知情同意书。本研究已在中国临床试验注册中心注册(ChiCTR1800016252)，符合医学伦理学要求，获得本院伦理委员会审核批准(2018BJYYEC-043-02)。
记录患者的一般情况(年龄、性别、体质指数、吸烟、糖尿病、高血压病程、陈旧性心肌梗死、心功能)、常规超声检查[肾动脉收缩期峰值流速(peak systolic velocity, PSV)、腹主动脉PSV、叶间动脉PSV、加速时间和阻力指数]。数字剪影血管造影评估肾动脉狭窄程度，核素肾显像评估患侧肾、健侧肾和总体的肾小球滤过率(glomerular filtration rate, GFR)，CEUS检查皮质血流灌注情况。
在支架置入治疗术前、出院前和出院后3个月复查CEUS评估肾皮质血流灌注。应用三星超声仪(RS80A，韩国SAMSUNG公司)对所有患者行CEUS检查。启动造影条件，机械指数MI＝0.12，图像深度15 cm，增益30 dB。患者每侧肾脏分别静脉推注两次造影剂(注射用六氟化硫微泡，声诺维)，分别观察肾动脉主干(剂量1.0 ml/肾)和肾皮质血流灌注(剂量1.2 ml/肾)。具体流程：患者侧卧位，固定显示一侧肾脏长轴切面使其垂直于声束方向。打开造影模式，经肘静脉团注入造影剂，观察有无肾动脉狭窄，持续储存图像2 min，测量狭窄处声束宽度、长度、狭窄比等。然后动态观察肾皮质造影剂灌注情况，持续储存图像3 min，应用德国TEMTECH公司的sonoliver软件分析肾皮质血流灌注参数，包括上升支曲线下面积(area under the curve, AUC)、下降支AUC、上升时间、峰值强度、达峰时间和平均渡越时间[5]。
在支架置入治疗术后3、6和12个月随访，随访截至2020年10月31日。主要通过CEUS专科门诊和电话随访，记录心肾血管事件，包括肾功能恶化、永久肾替代治疗、再次肾动脉重建治疗、心肌梗死、心力衰竭和死亡。
应用SPSS 24.0统计软件进行数据分析。正态分布计量资料应用
±s表示，治疗前后比较采用方差分析；计数资料应用百分构成比表示。Kaplan-Meier生存分析计算不良心肾血管事件发生情况，应用LASSO回归和多因素logistic回归评估影响预后的相关因素。P<0.05为差异有统计学意义。
共纳入82例患者，平均年龄为(57.3±16.9)岁，男性44例(53.7%)，平均左室射血分数为43.7%±12.6%，肾动脉狭窄为82.5%±10.2%，51例(62.2%)有吸烟史，33例(40.2%)有陈旧性心肌梗死，31例(37.8%)合并糖尿病，所有患者均合并高血压，64例(78.0%)合并高血脂，55例(67.1%)合并颈动脉粥样硬化，核素肾显像显示患侧肾的GFR为(22.4±3.7)ml/min，健侧肾为(38.4±5.2)ml/min，总体为(61.6±7.5)ml/min(表1)。
82例患者的基线临床影像学资料
82例患者的基线临床影像学资料
| 项目 | 数据 | |
|---|---|---|
| 一般情况 | ||
年龄( ±s，年) | 57.3±16.9 | |
| 男性[例(%)] | 44(53.7) | |
体质指数( ±s，kg/m2) | 28.4±3.5 | |
| 吸烟[例(%)] | 51(62.2) | |
高血压病程( ±s，年) | 7.7±4.5 | |
| 糖尿病[例(%)] | 31(37.8) | |
| 高脂血症[例(%)] | 64(78.0) | |
| 陈旧性心肌梗死[例(%)] | 33(40.2) | |
| 颈动脉粥样硬化[例(%)] | 55(67.1) | |
左室射血分数( ±s，%) | 43.7±12.6 | |
肾动脉狭窄程度( ±s，%) | 82.5±10.2 | |
彩色多普勒超声检查( ±s) | ||
| 肾动脉收缩期峰值流速(cm/s) | 334.7±111.8 | |
| 腹主动脉收缩期峰值流速(cm/s) | 88.3±16.2 | |
| 叶间动脉收缩期峰值流速(cm/s) | 26.4±11.7 | |
| 肾动脉-腹主动脉峰值流速比值 | 4.08±1.22 | |
| 肾动脉-叶间动脉峰值流速比值 | 17.3±9.5 | |
| 加速时间(ms) | 110.3±51.2 | |
| 阻力指数 | 0.67±0.15 | |
核素肾显像( ±s，ml/min) | ||
| 患肾肾小球滤过率 | 22.4±3.7 | |
| 对侧肾小球滤过率 | 38.4±5.2 | |
| 总肾小球滤过率 | 61.6±7.5 | |
| 治疗药物[例(%)] | ||
| β受体阻滞剂 | 51(62.2) | |
| 钙通道拮抗剂 | 78(95.1) | |
| 他汀 | 75(91.5) | |
| 阿司匹林 | 49(59.8) | |
| 氯吡格雷/替格瑞洛 | 33(40.2) | |
| 华法林/利伐沙班/达比加群酯 | 12(14.6) | |
结果显示，较支架置入前，支架置入后和术后3个月随访时的皮质血流灌注明显改善，表现为上升支、下降支AUC和峰值强度均明显升高，而上升时间、达峰时间和平均渡越时间均明显延长(均为P<0.05)；较支架置入后，术后3个月时的下降支AUC、上升时间和峰值强度均无明显差异(均为P>0.05)，而上升支AUC明显增大，达峰时间和平均渡越时间均有明显缩短(均为P<0.05)(图1，表2)。
LKA：左肾动脉；AO：主动脉；A：支架置入前显示左肾动脉中段狭窄85%(见箭头)；B：支架置入前的左肾皮质血流灌注明显减退；C：支架置入后左肾动脉中段狭窄解除(见箭头)；D：支架置入后的左肾皮质血流灌注明显改善
82例患者支架置入前、后的皮质血流灌注情况(
±s)
82例患者支架置入前、后的皮质血流灌注情况(±s)
| 皮质血流灌注参数 | 支架置入前(82例) | 支架置入后(82例) | 支架术后3个月(82例) | Z值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|
| 上升支曲线下面积(dB×s) | 850.3±111.5 | 944.5±231.3a | 1005.2±293.7ab | -3.554 | 0.001 |
| 下降支曲线下面积(dB×s) | 4127.2±1521.2 | 4864.4±1531.7a | 5104.8±1234.0a | -2.768 | 0.012 |
| 上升时间(s) | 9.33±2.45 | 8.72±1.51a | 8.44±1.78a | -2.541 | 0.016 |
| 峰值强度(dB) | 101.7±26.3 | 123.12±23.7a | 130.04±21.3a | -2.096 | 0.042 |
| 达峰时间(s) | 24.3±8.52 | 21.2±5.73a | 19.6±7.5ab | 1.973 | 0.047 |
| 平均渡越时间(s) | 57.0±10.5 | 52.4±10.2a | 49.63±9.9ab | 2.073 | 0.038 |
注：与支架置入前比较，aP<0.05；与支架置入后比较，bP<0.05
平均随访(11.5±1.7)个月，失访7例(8.5%)。随访中，共有16例(19.5%)不良心肾血管事件，包括7例肾功能恶化、1例永久肾替代治疗、3例心肌梗死、4例心力衰竭和1例再次肾动脉重建治疗。16例患者，平均GFR为(55.3±2.7)ml/min，13例(15.9%)肾动脉狭窄>85%，11例(13.4%)年龄>70岁，12例(14.6%)合并的糖尿病病程>10年，14例(17.1%)合并的高血压病程>10年。
将基线资料纳入LASSO回归分析，选择P<0.2的变量纳入多因素logistic回归分析，结果显示年龄>74岁(OR＝1.353, 95%CI: 1.037～1.765)、糖尿病(OR＝1.741, 95%CI: 1.105～2.743)、高血压≥2级(OR＝1.646, 95%CI: 1.218～2.224)、左室射血分数<43.7%(OR＝1.934, 95%CI: 1.152～3.267)、肾功能≥3期(OR＝2.551, 95%CI: 1.346～4.835)和上升支AUC<850.0 dB×s(OR＝2.890, 95%CI: 1.324～6.308)均是心肾血管事件的相关因素，β受体阻滞剂(OR＝0.804, 95%CI: 0.657～0.984)是其保护因素(表3)。
影响不良心肾血管事件的多因素logistic回归分析
影响不良心肾血管事件的多因素logistic回归分析
| 影响因素 | β值 | SE值 | OR值(95%CI) | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 年龄>74岁 | 0.302 | 0.136 | 1.353(1.037～1.765) | 0.026 |
| 糖尿病 | 0.554 | 0.232 | 1.741(1.105～2.743) | 0.017 |
| 高血压≥2级 | 0.766 | 0.290 | 2.152(1.218～2.224) | 0.001 |
| LVEF<43.7% | 0.660 | 0.264 | 1.934(1.152～3.267) | 0.013 |
| 肾功能≥3期 | 0.936 | 0.326 | 2.551(1.346～4.835) | 0.004 |
| 上升支AUC<850.0 dB×s | 1.061 | 0.398 | 2.890(1.324～6.308) | 0.008 |
| β受体阻滞剂 | -0.218 | 0.103 | 0.804(0.657～0.984) | 0.034 |
注：LVEF：左室射血分数；AUC：曲线下面积
本研究发现，重度RAS患者中超过1/2有吸烟史，超过1/3合并糖尿病，患侧肾的GFR(22.4±3.7)ml/min明显小于健侧肾(38.4±5.2)ml/min。平均随访(11.5±1.7)个月，共有16例(19.5%)不良心肾血管事件。此外，与既往研究相似[14]，我们发现，年龄>74岁(OR＝1.353, 95%CI: 1.037～1.765)、糖尿病(OR＝1.741, 95%CI: 1.105～2.743)、高血压≥2级(OR＝1.646, 95%CI: 1.218～2.224)、左室射血分数<43.7%(OR＝1.934, 95%CI: 1.152～3.267)、肾功能≥3期(OR＝2.551, 95%CI: 1.346～4.835)和上升支AUC<850.0 dB×s(OR＝2.890, 95%CI: 1.324～6.308)均是心肾血管事件的相关因素，β受体阻滞剂(OR＝0.804, 95%CI: 0.657～0.984)是其保护因素。
肾皮质血流灌注是评估RAS患者血流动力学障碍的敏感指标。轻中重度RAS患者的皮质血流灌注不同。应用CT灌注成像评估肾实质的血流灌注，并将双侧肾脏的时间密度曲线分为(1)Ⅰ型：双侧对称型，双侧时间密度曲线形状相似；(2)Ⅱ型：双侧不对称型，患侧达峰时间延长，但双侧皮质灌注量相似；(3)Ⅲ型：患侧皮质灌注量明显降低，峰值降低，达峰时间延长。研究证实，轻度RAS(狭窄<50%)不造成血流动力学改变，时间密度曲线表现为Ⅰ型对称型。随着狭窄程度加重，时间密度曲线表现为Ⅱ型和Ⅲ型。我们前期研究发现，与正常组相比，轻度RAS组的肾脏回声开始增强的时间和强强度无明显改变；但中度和重度RAS组，肾脏开始增强的时间明显延迟，而增强的强度显著减弱。与肾动脉正常组相比，轻度RAS组参数上升支斜率显著减小、达峰时间延长；而中度和重度RAS组的皮质灌注参数和GFR均有明显降低[3,4]。本研究进一步发现，支架置入后和术后3个月随访时的皮质血流灌注明显改善，表现为上升支、下降支AUC和峰值强度均明显升高，而上升时间、达峰时间和平均渡越时间均明显延长(均为P<0.05)；较支架置入后，术后3个月时的下降支AUC、上升时间和峰值强度均无明显差异(均为P>0.05)，而上升支AUC明显增大，达峰时间和平均渡越时间均有明显缩短(均为P<0.05)。
肾皮质血流灌注也是影响重度RAS患者短期预后的危险因素之一[16]。肾皮质血流灌注是评估肾功能的重要指标之一。研究发现，高分肾实质血流量/分肾GFR比值的患者介入治疗后肾功能改善较明显[17]；进一步研究证实，术前分肾有效血浆流量/分肾GFR比值明显升高的患者预后良好，术前比值正常的患者肾功能部分改善，而术前比值降低的患者预后不良。此外，本研究证实，肾皮质血流灌注参数上开支AUC是影响短期不良心肾血管事件发生率的危险因素之一。我们推测，严重RAS患者，其患肾的肾皮质血流减少但GFR仍可代偿；之后，肾皮质血流灌注继续减少，肾为维持髓质的血供，部分肾小球功能自动处于休眠状态，肾滤过率减低，达到肾灌注(皮质血流灌注明显降低)和滤过功能平衡的状态。此时，纠正肾动脉狭窄，肾血流能够恢复，在肾髓质血供得到保证的情况下，肾小球滤过功能可以恢复，肾功能可得到正常维持。研究证实，在对于肾动脉直径重度狭窄(>70%)的患者，患侧肾的肾小球需大部分存活(≥50%)，且无不可逆损伤，方能从血运重建治疗中获益[18]。随着狭窄的加重，肾缺血时间延长，肾小球逐渐发展为不可逆的病理性损毁，最终导致肾滤过功能丧失，此时置入肾动脉支架对恢复肾功能可能无益。因此，皮质血流灌注可能有助于指导临床医生协助判断肾功能情况和指导治疗。此外，年龄>74岁、糖尿病、高血压≥2级、左室射血分数<43.7%和肾功能≥3期也是短期心肾血管事件的相关因素。故需综合临床影像学特点，对重度RAS进行综合判断，指导进一步的危险分层和治疗[19,20]。
本研究有一些局限性。单中心回顾性队列研究，样本例数不多，且随访时间短。总之，重度RAS患者术后的皮质血流灌注较术前明显改善，而皮质血流灌注是影响短期不良心肾血管事件预后的重要指标之一。
无
