近年研究发现，n-3多不饱和脂肪酸(n-3PUFA)对血压、血管功能、心肌细胞生理活动、胆固醇、血脂等均产生重要的影响。但可能受到n-3PUFA的补充剂量及受试者个体差异的影响，研究者对n-3PUFA与心血管疾的关系的观点并不一致。本文对n-3PUFA与心血管疾病进行综述。
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n-3多不饱和脂肪酸(n-3 polyunsaturated fatty acid，n-3 PUFA)，因其中第一个不饱和键出现在碳链甲基端的第三位，因此称之为n-3脂肪酸。重要的n-3 PUFA包括α-亚麻酸(α-Linolenic acid, ALA)、二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid，DHA)。其中EPA和DHA在人类饮食中最常见，但二者在人体内不能直接合成，可由鱼肉和鱼油直接供给，也可由摄入的ALA转变而来。ALA是一种必需的n-3 PUFA脂肪酸，可以通过食用亚麻等植物性食品获得。但是ALA向EPA和DHA转化的效率非常低，因此，饮食摄取富含脂肪的鱼类是人体中n-3 PUFA的主要来源[1]。心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)是导致死亡的主要原因，也是血栓事件的主要原因[2]。近年，在发达国家CVD死亡率下降了50%，且CVD危险因素也得到有效控制。但是，在发展中国家和贫穷国家的CVD造成的经济与社会负担控制不理想[3]。2002年美国心脏协会发表的声明提出：正常人非常有必要在日常饮食中添加n-3 PUFA，以预防CVD的发生，而对于冠心病患者来讲，药理水平的n-3 PUFA补充剂来降低冠心病风险。但Aung等[4]通过荟萃分析发现n-3 PUFA与冠心病和所有心血管事件均无显著相关性。这可能与n-3 PUFA的生物利用度有关[5]。但是也有大量临床和流行病学观察表明，鱼油可预防和改善CVD[6]。本文主要对n-3 PUFA对CVD的影响及其机制进行综述。
高血压与CVD、动脉硬化和其他疾病(如充血性心力衰竭和脑血管病)的风险具有显著相关性。控制高血压的发生已经成为预防CVD的关键环节。近十年来，大量研究者致力于如何预防以及治疗高血压的研究中，包括药物治疗、运动干预以及饮食干预等。其中在对饮食干预研究中发现n-3 PUFA对血压的调节具有有益影响[7]。
Guo等[8]发现补充EPA可显著降低血脂异常患者的收缩压，补充DHA对降低血脂异常受试者的舒张压具有显著效果。该研究还发现每日摄入2 g以下EPA可使收缩压显著降低，但对于每天食用2 g及以上量的EPA的受试者来讲，其收缩压并没有得到显著改善，这可能与EPA干预时间的长短有关。Campbell等[9]研究表明鱼油对血压正常的受试者没有影响，而高血压患者的血压有轻微的下降。并且n-3 PUFA补充剂对血压的影响与剂量无关。因此，建议在用食用鱼油来改善高血压的饮食干预中，高血压患者应该坚持长期服用鱼油，而不需要追求一次性食用鱼油的剂量。
血管内皮功能障碍对动脉粥样硬化的发生、发展及预后起决定作用。研究表明，n-3 PUFA摄入与内皮功能的改善有关。n-3 PUFA增强内皮功能的潜在机制包括减少炎性细胞因子的产生[10]和通过促进一氧化氮的释放增加内皮依赖性血管舒张[11]。
F2-异前列腺素是一种由ARA(属n-6 PUFA)氧化而成的氧化应激的标志物，也是促炎症物质之一。F3-异前列腺素(由EPA过氧化而成)可以通过引导自由基途径远离心血管疾病危险因素F2-异前列腺素，来减少由n-6 PUFA衍生的促炎性F2-异前列腺素的形成，从而起到保护心血管的作用[12]。研究发现，较高的n-3 PUFA饮食与较低的F2-异前列腺素和较高的F3-异前列腺素血浆含量有关[13]。这说明，摄入n-3 PUFA能够减少ARA氧化成F2-异前列腺素的量，并且增加EPA过氧化F3-异前列腺素的生成，F3-异前列腺素的增加又会进一步减少促炎性物质F2-异前列腺素的产生，因此能够控制血管内皮的炎症反应。
n-3 PUFA还可以氧化成EPA(氧化型EPA)。岳影星等[14]在对脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)对大鼠心脏微血管内皮细胞转录组的调节作用的研究中发现，其上调基因与内皮细胞对炎性免疫细胞的趋化作用和黏附作用密切相关。LPS和细胞因子刺激脐静脉内皮细胞可诱导黏附受体的表达，如E-选择素、血管细胞黏附分子1和细胞间黏附分子1，这些分子都参与白细胞和血管内皮细胞之间的识别和黏附。有研究发现氧化型EPA能够减少LPS和细胞因子介导的内皮细胞上的白细胞黏附分子的表达，且经过氧化型EPA处理导致LPS刺激的细胞间黏附因子表达呈剂量依赖式下降，而经天然EPA处理后则没有显著效果。而以上黏附因子的基因表达都离不开核因子(nuclear factor，NF)κB激活的诱导，那么我们可以用氧化型EPA抑制NF-κB的活性这一机制来解释氧化型EPA对LPS或细胞因子刺激的脐静脉内皮细胞中黏附分子表达的抑制作用。
在内皮细胞中，一氧化氮(NO)是由L-精氨酸在内皮型一氧化氮酶的作用下合成的[15]。NO合成后，通过内皮细胞膜扩散入血管平滑肌细胞，并在此中发挥血管扩张作用。以往的研究发现在血管内皮功能障碍的发病机制中，氧化应激和炎症占大多数。而氧化应激和炎症状态会造成内皮细胞活性氧(reactive oxygen species，ROS)产生过量[16,17]，ROS过量后，通过激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸-氧化酶2，诱导内皮型一氧化氮合酶解偶联，进而产生超氧化物并抑制NO产生[18]。研究发现[18]，在由于性腺功能受损引起的血管功能障碍的大鼠饮食中添加DHA能减少前列腺素和ROS的产生，并增加NO的产生和抗氧化能力。但这种影响对健康组大鼠没有作用，这说明DHA只能在存在血管功能障碍的情况下具有保护作用。
心原性猝死是心肌梗死(myocardial infarction，MI)患者中最常见的死亡原因。研究发现[19]，补充n-3 PUFA能够有效抵抗心律失常，其影响机制可能与n-3 PUFA对心肌细胞和改变电生理功能有关。
过低的心率变异性(heart rate variability，HRV)既反映了心脏迷走神经活动和反应性的降低，也是缺血性心脏病患者心脏性猝死的一个强有力的独立预测因素。Xin等[20]研究发现，短期补充鱼油对HRV的频域具有积极的作用，表现为迷走神经张力增强，这说明n-3 PUFA可以通过增强迷走神经张力来提高HRV，进而起到调节心律失常、预防心血管疾病的作用。
心肌细胞的兴奋性是由不同离子通道通过一系列活动产生的离子流引起的。心脏动作电位的形状和时程是由内向电流和外向电流的平衡所决定的。内向电流包括电压门控钠电流(voltage-gated sodium current，INa)和L型钙电流(L-type calcium current，ICaL)。INa负责0相去极化，ICaL负责维持动作电位的平台期[21]。心房颤动是一种由心房灶的异位活动引起的折返性心律失常。心房灶的异位活动可能是由自动放电引起的，当Na+或Ca2+携带的随时间变化的去极化内向电流增加时，可引起递进性随时间变化的细胞去极化。当达到阈值电位时，产生自动活动。因此，抑制钠通道和L型钙通道的兴奋性和活性，从而改变INa和ICaL是治疗房颤的机制之一。早期服用n-3 PUFA可以有效降低钠通道的兴奋性[22]。服用n-3 PUFA可以降低ICaL，从而缩短动作电位平台期。并且n-3 PUFA还可以抑制钙离子通道在平台电位下的重新开放，这可能会预防早期后除极和尖端扭转型室性心动过速的发生[23]。
三酰甘油(triglyceride，TG)的运输是在富含TG的脂蛋白颗粒的携带下进行的，禁食状态下主要由极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)携带运输，在进食状态下主要以VLDL和乳糜微粒形式携带运输。高水平的TG与CVD风险的增加独立相关，随着TG的升高，富含TG的脂蛋白(VLDL和乳糜微粒)及其残留物含量也会升高。研究发现，服用了n-3 PUFA制剂的高血脂患者，其TG比其他类型的脂质降低了20%~30%[24]。在他汀类药物治疗的基础上进行n-3 PUFA治疗，可以有效降低VLDL颗粒和TG水平[25]。
补充n-3 PUFA可以降低VLDL的生成率，但对VLDL的清除不会有明显影响[26]。鱼油干预不会造成极低密度脂蛋白-甘油三酯(VLDL-TGS)的清除率升高。因此，血浆TG的减少是由于VLDL产生的减少所致。致动脉粥样硬化性血脂异常与胰岛素抵抗有关。胰岛素抵抗与肝脏脂肪含量增加有关。反过来，肝脏脂肪含量与VLDL的产生呈正相关[27]。因此，减少肝脏脂肪含量应该会导致肝脏VLDL产生的减少。大量研究发现，n-3 PUFA能够有效降低肝脏脂肪含量[28]，这是VLDL产量减少的原因之一。
在LPL的催化下，TG在毛细血管壁和组织之间的界面上水解，产生脂肪酸供组织摄取。n-3 PUFA补充剂通过促进LPL介导的脂解来促进乳糜微粒TG的清除，并且n-3 PUFA仅在进食状态下才增加LPL活性并加速TG清除。原因可能是进食会影响流向脂肪组织和骨骼肌的血流，n-3 PUFA通过增强内皮功能和对血管扩张剂的敏感性[29]，从而增加餐后肌肉和脂肪组织的血流量。这种作用可使乳糜微粒与富含LPL的毛细血管内皮细胞表面的接触面积增加，从而加速LPL介导的TG清除作用。另一个LPL活性增强的原因可能是在进食状态下胰岛素刺激所造成的。有研究发现，服用n-3 PUFA可以调节餐后胰岛素改变和胰岛素抵抗[30]。因此，n-3 PUFA可能以某种未知的方式增强胰岛素对LPL的刺激作用。
胆固醇是存在于哺乳动物细胞膜中的中性脂质，其通过调节膜脂质双层结构和动力学，在细胞膜中起着十分重要的作用。动脉粥样硬化的特征在于内皮细胞、平滑肌细胞以及最终在动脉细胞壁中的巨噬细胞中胆固醇的过度积累和氧化损伤。氧化损伤和胆固醇的过度积累导致细胞膜上形成明显的不相容的胆固醇结晶区。随着时间的推移，这些胆固醇结晶区可以沉淀形成不溶性的细胞，称之为胆固醇晶体，这是动脉粥样硬化斑块形成的一个显著特征。巨噬细胞中胆固醇晶体积累过多会诱导NLRP3炎性小体和泡沫细胞形成[31]。胆固醇晶体有着尖锐的边缘会使斑块的纤维帽不稳定，从而导致局部炎症和血栓的形成。EPA的抗氧化活性和亲脂性可以显著抑制葡萄糖诱导的脂质过氧化和模型膜脂泡中胆固醇结晶域的形成[32]。这些抗氧化作用归因于EPA能够淬灭与磷脂膜相关的ROS，从而保持正常的脂质结构和组织。研究发现，EPA能够插入膜脂双层中，在那里它可以干扰自由基的传播。EPA分子中的共轭双键能够促进了电子稳定机制，从而抑制了自由基反应，保护了膜脂结构[33]。
目前，关于n-3 PUFA对CVD的影响也存有争议性的结果。在西班牙EPIC人群中，鱼类的摄入量相对较高，且EPA、DHA和总n-3 PUFA脂肪酸摄入量与冠心病风险之间没有显著相关性[34]。这项研究并未从n-3 PUFA的摄入剂量对CVD的影响上进行研究。de Goede等[35]发现摄入少量EPA+DHA或鱼类无法预防非致命性心肌梗死，但EPA+DHA和鱼类可以剂量依赖的方式降低致命的冠心病和心肌梗死风险。这说明，争议的存在可能与摄入n-3 PUFA的剂量有关。除此之外，研究者发现，每天补充4 g鱼油可使EPA/AA的平均比率从大约0.12增加到0.9。据估计，16%的受试者低于0.78。而在日本人群中，EPA/AA比值<0.75与重大冠状动脉事件的发生显著相关[36]。这种可变性的一部分与脂肪酸新陈代谢的遗传差异有关。其他研究发现，除n-3 PUFA补充剂以剂量依赖的方式对CVD有益外，体重、欧米伽3指数、年龄、性别和体育锻炼都在n-3 PUFA补充剂对CVD的影响中起作用[37]。
综上所述，n-3 PUFA降低血压的机制与其服用时间有关，而与补充剂量无关，且其作用机制比较复杂，包括n-3 PUFA对血管内皮、心脏功能、胆固醇和血脂的影响。n-3 PUFA对血管内皮的改善作用能够通过产生其氧化产物(F3-异前列腺素和氧化型EPA)来减少炎性细胞因子的产生，以及通过促进NO的释放增加内皮依赖性血管舒张来实现。n-3 PUFA对心脏的保护作用主要是通过抑制钠通道和L型钙通道的兴奋性和活性，从而改变INa和ICaL，最终达到改善心率，保护心脏的目的。EPA的抗氧化活性和亲脂性促使其可以抑制脂质过氧化和模型膜脂泡中胆固醇结晶域的形成，从而抑制炎症和血栓的形成。n-3 PUFA对VLDL产生的抑制和对乳糜微粒的清除作用是造成TG水平降低的重要机制。
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