探索纤维蛋白原/白蛋白比值(FAR)与冠状动脉微血管疾病(CMVD)的相关性，以及对其预测价值。
回顾性研究。连续入选2020年9月至2021年9月于郑州大学第一附属医院心内科因心绞痛就诊，存在心肌缺血的客观证据，行选择性冠状动脉造影无明显心外膜冠状动脉狭窄的258例患者。检测冠状动脉血流储备(CFR)，根据结果分为CFR<2.0组和CFR≥2.0组，比较两组的临床资料差异。相关性分析确定FAR与CFR的相关性；多因素logistic回归分析评估CMVD的独立预测因素；绘制受试者工作特征(ROC)曲线寻找预测CMVD发生的指标。
与CFR≥2.0组相比，CFR<2.0组患者的空腹血糖、尿酸、C反应蛋白、凝血酶时间、纤维蛋白原和FAR显著升高，白蛋白和肌酸激酶显著降低(均为P<0.05)。相关性分析结果显示，FAR、C反应蛋白、纤维蛋白原与CFR呈显著负相关(r＝－0.516、－0.325和－0.485，均为P<0.01)。多因素logistic回归分析结果显示，高尿酸、高FAR是CMVD的独立危险因素，高白蛋白是其保护因素(均为P<0.05)。ROC曲线分析显示，FAR、纤维蛋白原预测不合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD发生的曲线下面积分别为0.659(95%CI：0.597~0.716)、0.613(95%CI：0.553~0.615)，阳性预测值分别为71.4%、66.3%，阴性预测值分别为61.9%、60.6%。
FAR是不合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD的独立危险因素。
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冠状动脉微血管疾病(coronary microvascular disease，CMVD)指在多种致病因素作用下，冠状前小动脉和小动脉的结构和(或)功能出现异常，临床表现为劳力性心绞痛或心肌缺血。2019年欧洲心脏病学会指出，在具有典型心绞痛症状经冠状动脉造影检查未检出阻塞性冠状动脉狭窄的患者中，45%~60%合并CMVD[1]，此类患者的全因死亡率和主要不良心血管事件风险均高于健康人群，CMVD可能是此类患者预后不良的主要病因[2]，因此早期诊断至关重要。然而，国内CMVD功能学检查因有创性在临床中应用尚不足。冠状动脉在应用血管活性药物后的充血期与基线的血流量之比即冠状动脉血流储备(coronary flow reserve，CFR)，可用于诊断CMVD。CMVD的病理生理机制仍有待研究，其中内皮功能异常为主要的致病机制，炎症活动与内皮功能调节异常相关[3]。纤维蛋白原(fibrinogen，FIB)是促凝状态的指标，预示着血栓形成倾向，而白蛋白(albumin，ALB)参与急慢性炎症过程[4]。研究表明，高FIB及低ALB水平与冠状动脉粥样硬化性心脏病的发生及严重程度密切相关[5,6]，但CMVD作为非阻塞性冠状动脉疾病的常见病因，相关研究并不充分。与单独使用FIB和ALB相比，FIB/ALB比值(fibrinogen/albumin ratio，FAR)与CMVD临床预后的相关性更强[7]。本文旨在探讨FAR在CMVD患者中的诊断预测价值，为CMVD的早期诊断提供参考。
本研究为回顾性研究。连续入选2020年9月至2021年9月就诊于郑州大学第一附属医院心内科的258例患者，其中男性129例，女性129例，年龄27~81岁，平均(56.5±9.8)岁。纳入标准：因心绞痛症状就诊，静息或负荷状态下存在心肌缺血的客观证据(心电图缺血表现、心肌灌注缺损或心肌代谢产物增多)，冠状动脉造影或冠状动脉CT血管造影无明显心外膜冠状动脉狭窄(主要血管狭窄程度<20%)，同时经胸超声冠状动脉血流显像(transthoracic Doppler echocardiography，TTDE)检测CFR且有适宜声窗可测定CFR。排除标准：(1)急性冠状动脉综合征需急诊血运重建者；(2)冠状动脉肌桥；(3)因解剖因素TTDE不能显示冠状动脉前降支者；(4)3个月内出血史或严重止血与凝血功能障碍者；(5)正在服用口服抗凝药或非维生素K拮抗剂口服抗凝药者；(6)严重肝、肾功能不全(丙氨酸氨基转移酶≥5×正常值上限，估测的肾小球滤过率<30 ml·min-1·1.73 m-2)；(7)严重慢性阻塞性肺疾病或呼吸衰竭者；(8)严重感染者；(9)恶性肿瘤患者。本研究经郑州大学第一附属医院伦理委员会批准(伦理批号：2019-KY-337)，所有患者或家属签署同意获取临床资料的知情同意书。
收集患者的临床基础资料，包括年龄、体质指数、性别，既往史包括吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、高脂血症、卒中病史及冠心病家族史。收集患者入院24 h内常规血液生化指标(血常规、肝肾功能、血糖、炎症指标、凝血、心肌酶、N末端B型利钠肽原)和超声心动图检查结果。
患者入院24 h内即抽取静脉血进行检查，ALB采用溴甲酚绿法检测；血浆FIB水平的测定采用凝固法，设备使用我院STA CompactMax全自动凝血分析仪(法国STAGO公司)；其他指标均由我院检验科应用标准方法统一进行检测。FAR(%)＝FIB(g/L)/ALB(g/L)×100。
TTDE使用飞利浦IE33和西门子S2000多普勒超声诊断仪，图像记录于光盘上以便回放分析及测量。以上设备均具备良好的二维分辨率和敏感的彩色血流分辨功能，完全能够清晰显示左前降支(left anterior descending，LAD)远端的血流。
检测应用药物为三磷酸腺苷，检测前即刻配置药品，将100 mg/10 ml三磷酸腺苷溶于90 ml 0.9%氯化钠溶液中。受检者取左侧斜卧位，采用彩色多普勒探头探测冠状动脉LAD远端的血流，将超声探头置于患者左锁骨中线第4或5肋间，获得心尖两腔心切面后，首先记录静息状态LAD远端的血流频谱，测定基础状态下血流速度V0(m/s)；然后将配置好的三磷酸腺苷以140 μg·kg-1·min-1速度泵入，分别记录1、2、3、4和5 min时舒张早期血流速度，记录三磷酸腺苷负荷冠状动脉充血状态时最大舒张期血流速度，计算CFR。CFR为注射三磷酸腺苷后的最大舒张期血流速度与静息状态下V0的比值，所用资料取3个心动周期的平均值。
根据CFR值小于2.0可诊断CMVD[8]，将患者分为CFR<2.0组124例和CFR≥2.0组134例。
使用SPSS 26.0统计学软件进行分析。符合正态分布的计量资料以
±s表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以百分构成比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确检验。变量之间的相关性使用Pearson或Spearman相关分析。独立预测因素采用多因素logistic回归分析。绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线分析FAR和FIB曲线下面积、阳性预测值和阴性预测值。双侧P<0.05为差异有统计学意义。
两组患者的年龄、性别、体质指数、吸烟史、饮酒史、高血压、糖尿病、高脂血症和卒中病史、冠心病家族史比较，差异均无统计学意义(均为P>0.05)。与CFR≥2.0组比较，CFR<2.0组患者的空腹血糖、尿酸、C反应蛋白、凝血酶时间和FIB显著升高，ALB和肌酸激酶显著降低(均为P<0.05)。CFR<2.0组的FAR水平显著高于CFR≥2.0组(7.09%±1.45%比6.25%±1.10%，t＝5.210，P<0.01)，见表1。
两组临床资料比较
两组临床资料比较
| 项目 | CFR＜2.0组(124例) | CFR≥2.0组(134例) | χ2/F/t值 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 一般情况 | |||||
年龄( ±s，岁) | 56.7±8.8 | 56.3±10.7 | 0.226 | 0.790 | |
体质指数( ±s，kg/m2) | 25.59±3.12 | 24.84±3.39 | 1.850 | 0.065 | |
| 男性[例(%)] | 68(54.8) | 61(45.5) | 2.240 | 0.135 | |
| 吸烟[例(%)] | 27(21.8) | 33(24.6) | 0.290 | 0.588 | |
| 饮酒[例(%)] | 22(17.7) | 25(18.7) | 0.040 | 0.849 | |
| 高血压[例(%)] | 63(50.8) | 80(59.7) | 2.060 | 0.151 | |
| 糖尿病[例(%)] | 21(16.9) | 15(11.2) | 1.760 | 0.184 | |
| 高脂血症[例(%)] | 8(6.5) | 16(11.9) | 2.300 | 0.129 | |
| 卒中[例(%)] | 18(14.5) | 16(11.9) | 0.370 | 0.541 | |
| 家族史[例(%)] | 25(20.2) | 20(14.9) | 6.580 | 0.268 | |
实验室检查( ±s) | |||||
| 血红蛋白(g/L) | 134.81±13.12 | 132.49±16.14 | 1.261 | 0.208 | |
| 血小板计数(×109/L) | 211.16±63.84 | 200.84±55.90 | 1.384 | 0.167 | |
| 白细胞计数(×109/L) | 6.56±5.03 | 5.88±1.47 | 1.496 | 0.136 | |
| 红细胞计数(×1012/L) | 4.63±2.39 | 4.32±0.44 | 1.494 | 0.136 | |
| 糖化血红蛋白(%) | 5.95±0.86 | 5.93±0.75 | 0.167 | 0.868 | |
| 空腹血糖(g/L) | 5.69±3.40 | 5.02±1.26 | 2.066 | 0.034 | |
| 总胆红素(μmol/L) | 10.66±4.49 | 10.62±5.48 | 0.063 | 0.950 | |
| 总蛋白(g/L) | 66.63±5.91 | 67.14±5.53 | 0.711 | 0.478 | |
| ALB(g/L) | 40.80±3.57 | 42.32±3.01 | 3.714 | ＜0.01 | |
| 尿酸(μmol/L) | 308.14±88.17 | 274.18±75.74 | 3.326 | ＜0.01 | |
| 肌酐清除率(ml/min) | 96.10±12.16 | 97.14±13.95 | 0.638 | 0.524 | |
| 乳酸脱氢酶(IU/L) | 210.35±84.37 | 195.33±65.62 | 1.591 | 0.113 | |
| 肌酸激酶(U/L) | 91.19±47.97 | 104.49±44.01 | 2.312 | 0.039 | |
| 丙氨酸氨基转移酶(IU/L) | 23.41±14.51 | 21.37±10.43 | 1.300 | 0.195 | |
| 天门冬氨酸氨基转移酶(IU/L) | 23.07±16.46 | 21.57±11.18 | 0.861 | 0.390 | |
| N末端B型利钠肽原(ng/L) | 166.06±309.41 | 204.08±306.42 | 0.974 | 0.331 | |
| 肌钙蛋白I(ng/ml) | 0.03± 0.17 | 0.01±0.02 | 1.093 | 0.276 | |
| 降钙素原(ng/ml) | 0.23± 1.03 | 0.09±0.08 | 1.410 | 0.160 | |
| C反应蛋白(mg/L) | 3.27±4.20 | 1.51±3.69 | 3.542 | ＜0.01 | |
| 凝血酶原时间(s) | 10.50± 0.85 | 10.59±1.19 | 0.696 | 0.487 | |
| 活化部分凝血活酶时间(s) | 29.19± 5.84 | 29.07±5.05 | 0.175 | 0.861 | |
| FIB(g/L) | 2.88± 0.56 | 2.64±0.43 | 3.875 | ＜0.01 | |
| 凝血酶时间(s) | 15.89±2.55 | 16.53±1.65 | 2.394 | 0.017 | |
| D-二聚体(mg/L) | 0.53±1.52 | 0.39±1.10 | 0.857 | 0.392 | |
| FAR(%) | 7.09± 1.45 | 6.25±1.10 | 5.210 | ＜0.01 | |
超声心动图指标( ±s) | |||||
| 左室射血分数(%) | 63.31± 3.77 | 62.92±2.73 | 0.933 | 0.352 | |
| E峰/A峰 | 0.84± 0.26 | 1.54±7.30 | 1.074 | 0.284 | |
| 左心室舒张末期内径(mm) | 45.59± 3.44 | 45.99±4.26 | 0.833 | 0.406 | |
注：CFR：冠状动脉血流储备；ALB：白蛋白；FIB：纤维蛋白原；FAR：纤维蛋白原/白蛋白比值；E峰/A峰：二尖瓣口舒张早期最大血流峰值(E峰)/二尖瓣心房收缩期最大血流峰值(A峰)
为了探究不合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD患者FAR水平是否与CFR及其他生物标志物相关，行Spearman相关性分析，结果显示FAR、C反应蛋白、FIB与CFR呈显著负相关(r＝－0.516、－0.325和－0.485，均为P<0.01)。
为了确定CMVD的预测因素，将CFR结果是否<2.0作为因变量(CFR≥2.0＝0，CFR<2.0＝1)，将临床关注的ALB、尿酸、FAR、肌酸激酶、C反应蛋白、FIB、凝血酶时间为自变量进行单因素logistic回归分析，由于FAR与FIB存在极好的相关性(r＝0.885，P<0.001)，为排除共线性影响，FIB不纳入多因素logistic回归分析中，最终纳入ALB、尿酸、FAR、肌酸激酶、C反应蛋白、凝血酶时间，以逐步向前法进行变量的选择；连续变量按照实测值纳入，结果显示高尿酸、高FAR是CMVD的独立危险因素，ALB升高是其保护因素(均为P<0.05)，见表2。
CMVD影响因素的logistic回归分析结果
CMVD影响因素的logistic回归分析结果
| 变量 | Wald χ2值 | OR值(95%CI) | P值 |
|---|---|---|---|
| GLU | 3.634 | 1.156(0.996~1.341) | 0.057 |
| ALB | 4.607 | 0.905(0.826~0.991) | 0.032 |
| UA | 4.123 | 1.004(1.000~1.007) | 0.042 |
| CK | 2.763 | 0.995(0.989~1.001) | 0.096 |
| CRP | 1.877 | 1.086(0.965~1.221) | 0.171 |
| TT | 1.924 | 0.901(0.778~1.044) | 0.165 |
| FAR | 5.903 | 1.385(1.065~1.800) | 0.015 |
注：CMVD：冠状动脉微血管疾病；GLU：空腹血糖；ALB：白蛋白；UA：尿酸；CK：肌酸激酶；CRP：C反应蛋白；TT：凝血酶时间；FAR：纤维蛋白原/白蛋白比值
FAR作为不合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD患者诊断标准的ROC曲线下面积为0.659(95%CI：0.597~0.716)，阳性预测值为71.4%，阴性预测值为61.9%；FIB单独作为不合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD患者诊断标准的ROC曲线下面积为0.613(95%CI：0.553~0.615)，阳性预测值为66.3%，阴性预测值为60.6%；FAR诊断指标的阳性预测价值和阴性预测价值均较FIB高，见图1。
FIB：纤维蛋白原；FAR：纤维蛋白原/白蛋白比值
随着冠状动脉旁路移植术及经皮冠状动脉介入术的飞速进步，目前已能对心外膜下冠状动脉提供近乎完美的治疗方案，但在冠状动脉微血管领域的相关研究尚很缺乏。CMVD逐渐成为了心血管领域的研究热点，但对其病理生理机制及治疗方案仍未有相关统一共识。本研究不仅讨论了FAR与CFR之间的关系，还探讨了FAR对CMVD的预测价值。结果显示，CFR<2.0的患者C反应蛋白、FAR明显高于CFR≥2.0的患者，提示慢性炎症与微循环功能障碍相关，目前研究同样支持慢性炎症是CMVD的机制之一[9]。Kayapinar等[7]研究表明，与健康对照组相比，冠状动脉慢血流患者的FAR、C反应蛋白水平显著增高。
FIB和ALB是机体炎症和血栓状态的重要反应因子。FIB是一种特殊的急性期反应蛋白，已被证明可促进血管内脂质沉积，调节炎症细胞在血管壁迁移、粘附，促进血栓形成，是临床常用凝血指标，同时也是预测微血管病变的重要指标[10]，FIB浓度增加与冠状动脉狭窄严重程度显著相关，提示FIB可能在血栓性疾病中起重要作用[11]。早期研究显示，ALB水平降低与冠状动脉粥样硬化有关，低ALB水平导致血液黏度增加、内皮功能受损、血小板活化与聚集，因此ALB水平降低与心血管疾病发病及不良事件密切相关[12]。近年来，关于FIB与ALB在冠心病动脉粥样硬化形成中(即血小板聚集和活化、炎症反应、内皮细胞功能受损等阶段)相关研究颇多[4]，将这两个相反因素综合，成为反映体内炎症及疾病进展的敏感指标，目前常应用于预测急性冠状动脉综合征及肿瘤预后[13,14]，而其能否预测CMVD临床上尚鲜见报道。
本研究logistic回归分析显示，高尿酸、高FAR、低ALB是不合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD患者的独立预测因素(均为P<0.05)。高尿酸与冠状动脉粥样硬化相关，Prasad等[15]研究显示，尿酸水平增加与绝经后女性的冠状动脉内皮功能障碍和炎症标志物增加有关，本研究亦支持此结果。在早期关于FAR的研究中，对发生脑血管事件的患者和健康人进行比较，结果提示发生脑血管事件的患者FAR水平显著升高，推测FIB和ALB可能影响血液黏度，促进血栓形成。Celebi等[16]报道了在稳定性冠心病患者中FAR与SYNTAX评分显著相关，提示FAR与冠状动脉疾病严重程度有关。本研究结果显示，与其他两个指标相比，高FAR是不合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD的独立预测因素，阳性预测值更高，临床上FAR指标更方便、容易获得，而CFR测量需要一定的技术要求，临床上尚未普及，因此FAR可一定程度上代替CFR评估微血管疾病，有望为临床医师对微血管疾病患者的早期识别、临床管理提供参考。
综上所述，FAR与不合并阻塞性冠状动脉疾病的CMVD密切相关，可作为评估微血管疾病发生的指标，以提高临床医生对CMVD高危患者的识别。本研究仍存在一些不足，如单中心回顾性研究样本量较少，一些混杂因素可能会影响相关指标的检测。此外，FAR与微血管疾病存在相关性的具体机制尚不明确，仍需大量基础研究来证实。
无
