线粒体损伤与心血管疾病(CVD)的发生密切相关，减少线粒体损伤能够显著减少心血管事件发生。近年研究发现，非线粒体辅酶Q10(CoQ10)对防治线粒体损伤所致CVD具有一定作用，其机制可能与降低内皮型一氧化氮合酶解耦联状态以及活性氧积聚等作用来减少线粒体结构和功能损伤有关。因此，非线粒体CoQ10在线粒体损伤所致CVD治疗方面有良好的开发利用前景，值得引起重视。
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非线粒体辅酶Q10(coenzyme Q10，CoQ10)的生物合成在细胞质基质中启动，由UBIAD1催化，其表现出多亚细胞定位，即在线粒体、内质网和高尔基体中，作为脂溶性抗氧化剂在其还原形式时起作用，可以保护心血管组织免受氧化应激，保护线粒体膜的稳定性，降低线粒体损伤，还可以在血液中形成低密度和高密度脂蛋白的成分，从而保护脂质免受过氧化，并降低动脉硬化的风险。迄今为止关于此机制的研究正在不断进行，但具体分子机制研究并未深入。本文通过梳理新靶点，为线粒体损伤所致心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)的防治带来新视点。
内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)解耦联是线粒体损伤的常见机制之一，也是内皮功能障碍所致动脉粥样硬化的主要原因。在线粒体损伤所致CVD的患者中，由于底物(L-精氨酸)缺乏、辅因子(四氢生物蝶呤)丢失或eNOS抑制剂不对称二甲基精氨酸(asymmetrical dimethylarginine，ADMA)增加等导致eNOS产生活性氧(reactive oxygen species，ROS)并代替一氧化氮(nitric oxide，NO)，这种被称为"eNOS解耦联"的状态是导致线粒体功能障碍的关键因素，见图1。
eNOS辅因子四氢生物蝶呤(BH4)的缺失、L-精氨酸(L-Arginine)的缺乏和内源性eNOS抑制剂不对称二甲基精氨酸(ADMA)的增加导致eNOS解耦联
Zhao等[1]于2020年研究证实，血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ)是ROS产生的活性介质，将诱导血管eNOS解耦联加重和ROS产生增加，使血流动力学反应受损。Wang等[2]于2021年用脂多糖介导6~8周雄性小鼠的研究中发现，体内实验组较对照组而言eNOS发生解耦联现象以及由此所致线粒体再分配的现象明显增多，考虑这一机制可能是通过RhoA/ROCK信号传导途径实现的。综上所述，eNOS解耦联会促进线粒体衍生活性氧(mitochondrial ROS，mito-ROS)增加，后者又是未耦联eNOS功能障碍的介质，即mito-ROS有助于形成过氧亚硝酸盐从而进一步氧化底物和辅助因子使其持续减少，而且还促进ADMA的生成，再次引发eNOS的解耦联。而eNOS解耦联又可以诱导线粒体再分布，导致线粒体生物能破坏并增加mito-ROS的生成[2]，由此形成一个恶性循环。
研究表明，线粒体损伤是发生心血管事件的重要机制之一，而eNOS解耦联发生对于线粒体功能发挥有着巨大的影响。因此，若可降低eNOS解耦联状态减少ROS产生，使NO恢复原本的生物活性，则可以在很大程度上保护线粒体功能及心血管内膜功能，从而降低CVD的发生。到目前为止，eNOS解耦联所致线粒体损伤的机制已经出现雏形，但具体再深入的研究目前尚缺乏，对此方向的研究将会具有重要临床价值。
ROS在人体正常生理代谢下产生，可以多种形式存在。正常生理状态下，ROS通常保持在较低浓度，参与人体中细胞调节等过程维持生命活动。但在病理状态下，ROS将大量积聚，超过机体内抗氧化清除作用，导致氧化应激的发生。机体内的过氧化状态，会损伤线粒体功能，破坏线粒体稳态，致使线粒体膜电位降低，三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)产生减少。过量的ROS会进一步加重线粒体功能障碍，这是氧化应激无休止循环的基础[3,4]。
体内和体外研究均证实，线粒体稳态的失衡在多种疾病的发生发展中起着至关重要的作用，包括CVD、代谢紊乱、神经退行性疾病和衰老等。Peoples等[5]于2019年证实了线粒体损伤产生的过量ROS会引起机体氧化应激的发生，并进一步表明了线粒体损伤与多种CVD的发病机制有关。Głombik等[6]于2021年证实了线粒体靶向治疗在抑郁症治疗中的核心作用。此外，Singh等[7]于2019年证实了线粒体损伤可引起多种神经退行性疾病。上述大量数据表明，线粒体动力学(融合-裂变途径)与线粒体ROS生成之间存在很强大的相互作用。因此，氧化应激通过各种途径干扰和损害线粒体和细胞稳态是导致线粒体损伤所致CVD的重要病因之一。由此也可以看出，通过药物靶向治疗其中一些途径来预防CVD线粒体功能障碍的重要性。
Yoshida等[8]于2021年报道的一例由线粒体疾病所致的心脏猝死病例中发现，线粒体结构与线粒体生物能状态息息相关，当人体存在线粒体疾病时，心脏病患者的寿命将显著缩短，此种关联可能与心肌传导系统中线粒体损伤所致的恶性心律失常有关。众所周知，CVD是世界范围内的主要死亡原因，每年占所有死亡的31%，每年约有1 800万人死亡，占总死亡率的31%[9]。此外，研究表明CVD患者中心肌线粒体损伤，功能发生障碍，导致ROS增多产生氧化应激增强，ATP生成和正常能量供应减少，这将导致心肌细胞发生凋亡，自噬系统受损[10]。在CVD中，线粒体裂变与融合的平衡是引发心肌细胞线粒体损伤的重要机制，而线粒体损伤所致功能障碍在CVD发生发展中的作用也越来越引起重视。研究证实，CVD患者的心肌细胞中存在着损伤的线粒体，因此，维持健康的线粒体网对于心肌细胞保持最佳功能至关重要。
心肌缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury, I/RI)多发生于冠状动脉粥样硬化所致的血流减少，进而使心肌的氧供不足，导致心肌组织损伤，从而无法维持正常心脏收缩和射血功能，最终导致心功能不全[11]。目前，I/RI的机制被认为与自由基/ROS诱导的损伤、细胞内钙超负荷、白细胞活化、内质网应激、DNA甲基化和线粒体功能障碍等有关[12,13,14]。
在I/R损伤期间，线粒体钙单体通道促进细胞质Ca2+的主要转运蛋白易位到线粒体，导致线粒体Ca2+超负荷，细胞超负荷后不仅可以促进ROS更多的产生，还可以诱导线粒体裂变和细胞死亡。而当线粒体膜电位被改变后，线粒体将释放大量的细胞色素C等促死亡因素进入胞质中，从而介导细胞的凋亡，使缺血再灌注心肌的凋亡速率明显增加[15]。此外，由于线粒体氧化磷酸化异常所致的能量代谢障碍也是心肌缺血再灌注损伤的重要机制[16]。Wu等[17]于2021年证实了促进线粒体融合以及维持线粒体能量学稳定与心脏损伤缓解之间存在有利关系，进一步表明了维持线粒体稳态可以减轻心肌I/R损伤。因此，我们可以通过干预线粒体功能障碍机制的特定点来改善心脏功能。
心脏重构是指心脏在应激时为了维持所有重要器官的正常血流灌注，而使心肌细胞进行结构和功能的重构。心脏在受到诸如寒冷、饥饿、精神刺激等刺激下，线粒体功能和结构可发生改变。有研究表明，在寒冷环境下，心肌中明显的细胞凋亡和线粒体损伤可能在心脏重构和心肌损伤中发挥重要作用，即冷应激激发的心脏重构存在明显的线粒体畸变[18]。为了提供激发-收缩耦联和适应性重构所需的能量，心脏很大程度上依赖线粒体代谢和氧化磷酸化[19]。此外由于大多数线粒体代谢和能量产生途径是Ca2+敏感性的。其中Ca2+可以通过刺激依赖基质Ca2+的电子传递链来增加ROS的产生，并调节氧化还原信号途径[20]。有关实验证明，在异丙肾上腺素诱导的心肌缺血大鼠模型中，通过纠正异丙肾上腺素诱导的线粒体动力学紊乱，减弱线粒体裂变蛋白的钙调蛋白依赖性蛋白激酶β，从而减少线粒体碎片化并增加细长的线粒体网络，导致ATP含量和线粒体膜电位增加，线粒体通透性转变孔开放减少，减弱病理性心肌细胞的Ca2+超载现象[21]。因此，心脏受到某种刺激而使收缩力增加时，会触发局部胞质内Ca2+浓度的增加，然后Ca2+进入线粒体基质刺激三羧酸循环脱氢酶，导致电子传递链的还原当量的加速产生，提高ATP产量以支持由于各种诱因作用而增强的心肌收缩力。然而，当线粒体结构遭到破坏致使其生物能量过程变得不平衡时即Ca2+的过载，都将导致心力衰竭的发生与进展。由此可知，稳态的Ca2+循环可以保持足够的能量(ATP)产量，以匹配心肌收缩力增加时ATP消耗的速率。所以，维持线粒体的功能结构是满足受压心脏增加能量需求的重要因素。
病理性心脏肥大可由多种因素共同诱导形成，存在于大部分的CVD中，最终可能导致心力衰竭、恶性心律失常等[22]。越来越多的证据表明，线粒体裂变与心脏肥大的发病机制有关，而线粒体融合增加具有保护作用，可以通过维持线粒体质量对抗病理应激来预防心脏肥大[23]。此外，在用阿霉素治疗的小鼠心肌细胞实验中，将介导线粒体裂变的Drp1敲低，则会改善心脏的损伤并减弱心肌细胞的死亡[24]。同样，二甲双胍也可以通过减少Drp1介导的线粒体裂变来改善糖尿病加速的动脉粥样硬化[25]。所以，在心脏的病理生理中，线粒体融合/裂变的平衡对于维持心室功能和结构是非常必要的。又因为当线粒体密度降低时，裂变蛋白上调而融合蛋白下调是哺乳动物心脏衰竭的分子特征[26]。所以，应该严格控制线粒体质量，通过多种过程维持健康的线粒体网络：预防线粒体损伤、消除受损线粒体、促进线粒体融合以及预防线粒体裂变改善心脏肥大期间的心脏功能，并避免进展为心力衰竭[27]。线粒体损伤的预防主要需要ROS的调节因子，ROS是线粒体损伤的主要原因。总的来说，鉴于心脏收缩的持续高能量需求，通过融合和裂变以及广泛连接的线粒体网络进行功能良好的转变对于正常的心肌细胞至关重要。所以，在心脏肥大期间防止氧化应激诱导的线粒体裂变和凋亡，即有效地抑制线粒体损伤，维持线粒体动力学和线粒体功能对心脏肥大可能具有一定的治疗潜力。
非线粒体CoQ10与线粒体CoQ10性质相同只是合成部位不同，都是移动的亲脂性电子载体，也是同类产品中唯一一种内源性合成脂溶性抗氧化剂的载体。CoQ10生物合成的限速酶是催化聚异戊二烯链与苯醌环缩合的酶，线粒体COQ2酶被认为是能够催化该反应的丙炔基转移酶，可以在线粒体中合成CoQ10，而Mugoni等[28]和Rizzardi等[29]在斑马鱼幼虫中发现了一种含有UbiA戊烯基转移酶结构域的酶-UBIAD1，其存在于高尔基体区，可以在高尔基体区产生CoQ10。此外，非线粒体CoQ10不仅对能量的产生有重大作用，还可以充当质膜中的亲脂性自由基清除抗氧化剂减少机体的氧化应激，直接保护线粒体[30,31]。同时还具有抑制炎症反应、细胞凋亡、保护血管内皮功能、维持溶酶体PH等功能[32]。在细胞中，CoQ10经历氧化还原循环(完全氧化的泛醌与完全还原的泛醇相比)，这是它在线粒体电子传递链中作用的核心。虽然线粒体中线粒体氧化还原循环的功能具有良好的表征，但调节CoQ10非线粒体(例如高尔基体)池的氧化还原循环的过程还不太清楚。有关实验证明，非线粒体CoQ10作为可移动的亲脂电子载体，对于NAD(P)H-氧化还原酶依赖性反应(如NO合成)的高尔基体和质膜中的电子转移也至关重要[33]。因此，当CoQ10合成途径中的酶基因缺失或突变时，将导致CoQ10缺陷症，在临床上可以导致类固醇耐药性肾病综合征、脑病、癫痫发作、共济失调、肌病、感音神经性听力损失、痉挛和肌张力障碍等。所以，临床上维持或补充CoQ10来预防某些疾病是必要的。
UBIAD1(UbiA正离子转移酶含结构域蛋白1)即移行上皮反应基因(transitional epithelial response gene 1，TERE1)定位于高尔基体和内质网中，负责非线粒体CoQ10和维生素K2的生物合成，并作为抗氧化酶在心血管组织中发挥重要的抗氧化作用。其中不同的定位与UBIAD1的不同功能有关：在高尔基体中主要参与CoQ10的合成，而在内质网中则作为一种胆固醇合成的关键限速酶[34]。最近数据显示，非线粒体CoQ10水平的下降会诱导细胞脂质过氧化并导致铁死亡[35]。铁死亡是由氧化和抗氧化稳态失调引起，而线粒体作为细胞ROS生成的中心细胞参与其中。线粒体相关蛋白被证明可以调节铁水平。此外，Huang等[36]于2022年通过研究UBIAD1是否能调节脑I/R后铁细胞神经元死亡机制，证实了UBIAD1可以通过改善高尔基体功能、促进非线粒体CoQ10的产生增强抗氧化能力以及预防线粒体功能障碍等作用，抑制铁死亡和脂质过氧化。综上所述，我们认为UBIAD1/CoQ10损失时，ROS水平增加并促进脂质以及铁细胞坏死。UBID1可以作为一种"保护剂"预防线粒体和高尔基体超微结构来增强抗氧化能力，参与心脑血管以及神经细胞中的氧化应激损伤问题。
与非线粒体CoQ10的情况一样，eNOS特异性地定位于心脏和内皮细胞的高尔基体和质膜中，并且可以在这两个细胞区室中进行差异调节。不同的研究表明，UBIAD1酶除了负责CoQ10非线粒体池的生物合成，并作为抗氧化酶起作用外，还可以通过高尔基体膜室内合成的大量CoQ10作为电子载体，保持eNOS "耦合"构象并允许正常的NO产生来作为eNOS活性的辅助因子发挥基本作用。另一方面，缺乏UBIAD1合成的CoQ10，可能会导致eNOS "解耦"，NO的生物合成产生损失(图2)，从而介导ROS的超负荷作用，最终致使线粒体结构损伤及其功能发生障碍[28,30]。此外人类UBIAD1合成的CoQ10似乎可以保护心血管组织免受eNOS依赖性的氧化应激[37,38]。其保护机制主要有两方面，其一是通过eNOS耦联状态的恢复，减少了对线粒体的损伤，使线粒体内ROS产生减少，进一步起到保护线粒体DNA损伤的作用；其二是UBIAD1可以单独在心血管组织中发挥抗氧化功能。有研究表明UBIAD1损失会增加ROS水平增高[37]。因此，UBIAD1是维持生存所必需的，并且它通过在高尔基体中合成CoQ10来发挥这种作用，从而达到保护心血管组织的效果。
在正常高尔基体区室中，UBIAD1定位于高尔基体区室并产生CoQ10，CoQ10作为电子载体可能通过维持其"耦合"构象并允许正常的NO产生来作为eNOS活性的辅助因子发挥基本作用。在氧化的高尔基体室中，缺乏UBIAD1和降低CoQ10，可能会"解耦" eNOS，导致NO产生的损失，从而导致ROS超负荷导致细胞氧化损伤(例如脂质过氧化)
线粒体疾病患者的CoQ10水平显著低于健康人群。此外，CoQ10可降低患有神经退行性和CVD的老年人的慢性氧化应激。因此，CoQ10作为一种补充剂可以通过三种不同作用对线粒体损伤所致CVD患者产生有益作用：首先，它通过介导电子传递链中的电子转移来增加ATP的产生和细胞能量；其次，通过减少心血管组织ROS介导的氧化应激，并通过防止膜氧化和脂质过氧化来增加细胞能量；第三，通过稳定心肌中的钙依赖性离子通道，从而增强ATP合成[39](图3)。此外，CoQ10是一种必需的抗氧化剂，通过与自由基的直接反应或通过生育酚和抗坏血酸从其氧化状态再生来提供抗氧化作用，并抑制异常的DNA，蛋白质和脂质修饰参与线粒体生物能量学和质膜保护[39]。事实上，CoQ10通过破坏脂质过氧化链和维持质膜氧化还原系统[40,41]，直接保护线粒体膜免受氧化损伤。
补充非线粒体CoQ10可以通过：(1)维持eNOS "耦联"状态；(2)维持电子传递链稳定；(3)抗氧化作用；(4)稳定Ca2+通道等作用显著降低ROS水平，减少线粒体损伤以及细胞凋亡和炎症反应造成的心肌损伤作用，最终改善心血管功能
线粒体损伤所致的线粒体稳态失衡是CVD发生的最大隐患。当发生心肌缺血性及再灌注损伤、心脏重构、心脏肥大时将介导线粒体钙单体通道促进Ca2+的转运，Ca2+的超负荷增加ROS产生，而降低ATP的产量，诱导线粒体裂变并可以启动线粒体介导的细胞凋亡内途径，p53和Bax表达增高，使cytC大量释放从而介导细胞凋亡。Liang等[42]于2017年通过CoQ10预处理大鼠的急性心肌缺血再灌注损伤模型证明，CoQ10可以降低促凋亡蛋白p53及Bax的表达，降低线粒体外通透性，减少线粒体破坏穿孔以及细胞死亡。此外，还表明了CoQ10能够稳定线粒体钙单体通道并减少细胞能量消耗。因此，抗氧化功能、能量保存和凋亡减少等是CoQ10减少线粒体损伤性CVD的主要作用，也是CoQ10预处理线粒体损伤所致CVD后心脏功能得以改善的主要原因。
一项荟萃分析表明，CoQ10可能降低全因死亡率和心力衰竭住院率，也可降低急性肺水肿、心源性哮喘和心律失常的发生率[43]。近几年，对线粒体CoQ10补充剂使用情况的研究中表明，在CVD中尤其是由线粒体损伤所致心血管事件中早期应用可以减缓疾病的发生发展。而非线粒体CoQ10与线粒体CoQ10在本质上相同，所以也可以用作替代和补充疗法，通过抗氧化应激以及维持eNOS耦联状态，减少线粒体损伤从而降低心血管事件发生。
目前研究认为ROS和线粒体mito-ROS的聚集是线粒体损伤的主要因素，而线粒体某些功能的损伤与CVD病理生理特征之间存在某些已知和未知的联系。而非线粒体CoQ10可通过其直接抗氧化以及维持eNOS的耦联状态等作用减少机体内ROS的积聚和线粒体mito-ROS，最终降低由线粒体损伤所致的CVD。此外，在CVD患者中血浆CoQ10已被发现是心血管死亡的独立预测因子。CoQ10与CVD相关性的临床试验表明，可以通过补充外源性非线粒体CoQ10的方式保护线粒体功能，从而降低CVD的发生率，为治疗提供一种潜在的策略。此外，非线粒体CoQ10的抗氧化保护线粒体功能的作用机制已经清楚，并已应用于临床心力衰竭患者的治疗及预后中，但其中维持eNOS耦联状态使ROS降低的机制还不是十分清楚，需继续探索，有望为CVD提供新的预防和治疗思路。
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