家族性高胆固醇血症(FH)是一类显性遗传病，主要特点为低密度脂蛋白胆固醇水平升高及早发致动脉硬化性心血管疾病。目前，我国对于儿童和青少年FH群体的筛查和诊治率仍存在不足。新型疗法如PCSK9抑制剂、CRISPR/Cas9基因编辑技术等为儿童和青少年FH患者的治疗带来希望。本文将对儿童和青少年FH患者的诊疗进展进行综述。
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家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia，FH)是一种常见的常染色体显性遗传代谢性疾病。该病通常会导致患者出生时血浆低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)水平显著升高，增加动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的发病风险[1]。临床上分为杂合型FH(heterozygous FH，HeFH)和纯合型FH(homozygotic FH，HoFH)。其中，HeFH患者的LDL-C水平较正常人高患冠状动脉疾病的风险是正常人的3.5~16.0倍[2]。而HoFH患者的LDL-C水平在儿童时期就非常高，甚至大于10.0 mmol/L，故儿童时期就会出现明显的腱黄色瘤和皮肤黄色瘤；如不治疗，10~20岁即可发生冠心病[3]。该病常见的致病基因包括：低密度脂蛋白受体(LDL receptor，LDLR)(85%~90%)、载脂蛋白B-100(apolipoprotein B-100)(1%~12%)和前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9型(proprotein convertase subtilisin type 9，PCSK9)(2%~4%)[4]。
国际上，对于儿童FH群体的诊断率和治疗率尤为不足，只有约5%的FH患者是在儿童时期被诊断，且其中只有很小一部分患者得到了有效治疗。在一项涉及730万人的荟萃分析中，儿童FH的患病率为1/364，低于总体FH的发病率(1/311)。可能与缺乏统一有效的FH儿童筛查和诊断标准有关。长达20年的随访研究表明，尽早诊断并从儿童时开始启动降脂治疗，可减缓颈动脉内膜中层厚度的进展，降低成年期心血管病的风险，并极大改善FH患者远期生活质量[5]。近年来，针对这一特殊人群的相关指南和专家建议也相继出台，如2021年由塞尔维亚预防儿科协会、Mighty Medic和国际脂质专家小组共同发布了针对儿童和青少年FH患者的专家共识[6]。2022年，澳大利亚FH专家共识工作小组也发布了最新的加强儿童和青少年FH管理的专家建议[1]。按发病率计算，我国约有80万名潜在的FH患儿，但这部分患者在实际临床工作中诊断率及接受降脂治疗率非常低，及早诊断和治疗这类患者将有助于减轻将来带来的巨大经济负担。因此，本文就近年来儿童和青少年FH的诊疗进展做一综述，为我国临床医生对这类人群的筛查和诊治提供一定的依据。
尽早地筛查、诊断和治疗FH能够显著改善患者后期的生活质量。但是，目前对儿童和青少年FH的筛查仍严重不足。如表1所示，全球推荐的儿童和青少年FH的筛查方式有四种。其中，级联筛查是目前临床上最常使用的筛查方法，但存在单独使用无法识别足够多新病例的问题。美国血液胆固醇管理指南以及欧洲动脉粥样硬化协会(European Atherosclerosis Society, EAS)专家共识建议在5岁以上儿童中进行普遍筛查，但该筛查需耗费大量的人力和财力，并不适用于大多数国家[7]。在最新的儿童和青少年FH指南中建议在普遍筛查的基础上加上反向级联筛查，能提升普遍筛查的成本效益比[8]。
儿童和青少年FH的不同筛查方式
儿童和青少年FH的不同筛查方式
| 筛查方式 | 定义 |
|---|---|
| 普遍筛查 | 对所有目标个体进行检测 |
| 选择性筛查 | 对一特殊人群(通常是高风险人群)进行检测 |
| 级联筛查 | 对指示病例的家属进行检测 |
| 反向级联筛查/亲子筛查 | 对儿童指示病例的家属进行检测 |
HoFH患者在童年时，体内的胆固醇会在皮肤和肌腱等部位沉积，表现为腱、皮肤黄色瘤，并在10~20岁即可发展为颈动脉斑块以及早发冠心病。而大多数HeFH儿童和青少年不会在早期显现出特有的临床特征。
FH患者可能存在认知功能方面的问题。动物研究显示，FH模型小鼠(高胆固醇饮食的LDLR-/-小鼠)存在认知缺陷和海马血脑屏障破坏[9]。在两项样本量较小的临床试验中，与没有患FH的人相比，50岁以上FH患者表现出轻度的认知障碍比例明显升高(21.3%比2.9%)[10]；在18~40岁FH患者的群体表现出更多的执行功能和记忆障碍[11]。由于相关的试验及样本量少，FH患者，尤其是儿童和青少年FH患者的认知功能的影响有待进一步的研究。
目前认为儿童及青少年FH的心血管风险因素主要为高LDL-C水平(特别是胆固醇中以小而密的LDL为主的低密度脂蛋白亚型B)。其他心血管危险因素包括：较低的高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)水平、高三酰甘油(triglyceride，TG)/HDL-C比值、高脂蛋白a[lipoprotein a, Lp(a)]水平、高体质指数和不良的生活方式等[6]。此外，颈动脉内中膜厚度(carotid intima-media thickness，cIMT)和脉冲波速度(pulse wave velocity，PWV)可作为评估儿童和青少年FH患者心血管风险指标。研究建议在6岁或身高120 cm以上的儿童中可进行亚临床动脉损伤的检测。
《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识(2018)》建议的儿童FH的诊断标准为未治疗的血清LDL-C≥140 mg/dl(3.6 mmol/L)、且一级亲属中有FH患者或早发冠心病患者。同时，也应与甲状腺功能衰退、肾病综合征等因素诱发的继发性高胆固醇血症，以及植物固醇血症区分[12]。研究显示，父母相对年轻、尚未发生心血管事件会导致FH患儿在进行临床诊断时缺乏FH或早发冠心病家族史。这会为儿童FH的临床诊断带来挑战[13]。
此外，国际上常用的儿童FH诊断标准还包括：(1)EAS的专家共识对HeFH儿童诊断标准：①生活方式改善后，间隔3个月、并连续两次未经治疗的LDL-C≥190 mg/dl；②未经治疗LDL-C≥160 mg/dl、且近亲中有早发冠心病的家族史或双亲中有较高的胆固醇水平；③LDL-C≥130 mg/dl、且双亲中有一方有基因确认的FH；HoFH儿童诊断标准：未经治疗LDL-C≥500 mg/dl或经过治疗LDL-C≥300 mg/dl，同时伴有皮肤或肌腱黄色瘤和双亲中都有未经治疗的LDL-C水平升高。(2)美国心脏协会(American Heart Association)2019年降低高危儿科患者心血管风险的指南，推荐儿童FH诊断标准为LDL-C≥160 mg/dl，且一级或二级亲属中有相似的LDL-C情况或早发冠心病或阳性的基因检测结果[14]。
在临床诊断FH后，推荐进行基因检测。阳性的检测结果可以使患者更加配合治疗，确定家族成员的患病风险。若没有检测到致病性或可能的致病性变异，不应排除FH，如果临床表型强烈提示FH，这种情况可能是由于未检测到的遗传变异所致[1]。
我国、美国和欧洲共识均提出对FH儿童的治疗目标是LDL-C< 130 mg/dl(3.4 mmol/L)；若无法达到则建议至少将LDL-C降低50%[12,14]。考虑到儿童生长发育需求，FH儿童的降脂目标往往不如成年人严格(LDL-C：3.4 mmol/L比1.8 mmol/L)[12]。治疗时，具体的治疗策略和降脂目标也应该根据儿童的其他ASCVD风险因素，早发ASCVD家族史和诊断时LDL-C和Lp(a)水平等具体情况进行选择；同时，应对FH儿童的体重、生长发育及健康状况进行监测[1]。儿童和青少年FH的诊断和治疗流程图如图1所示。
注：ASCVD：动脉粥样硬化性心血管疾病；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；FH：家族性高胆固醇血症；HeFH：杂合型家族性高胆固醇血症；HoFH：纯合型家族性高胆固醇血症：；PCSK9：前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9型
生活方式可以从饮食控制、日常锻炼、避免肥胖和戒烟几个方面来改善。应尽早向FH患儿引入健康生活方式的概念，采用健康的生活方式和定时服药有利于加强家庭中所有FH患者对药物的依从性[1]。日本儿童FH指南和EAS的儿童FH专家共识中都建议减少饱和脂肪酸的摄入(总能量摄入占比小于7%)，胆固醇每日摄入量小于200 mg，多食用蔬菜。
在一项为期20年，对平均年龄13.0岁的FH患儿他汀类药物使用的随访研究中，患者的LDL-C平均降低32.0%，且心血管事件和cIMT都得到了有效的控制[5]。因此，美国指南推荐8岁可使用普伐他汀，10岁可使用其他的他汀[7]；欧洲共识推荐6岁可使用瑞舒伐他汀，8岁可使用普伐他汀，10岁可使用其他的他汀[15]；在日本推荐10岁以上的FH患儿使用匹伐他汀。然而，过早地对FH患儿进行他汀治疗、抑制胆固醇合成可能会对大脑发育和类固醇激素的合成产生不利影响[16]；对于HoFH造成的LDL-C水平极度升高，建议在患儿2岁时就应开展最大剂量的他汀联合依折麦布的降脂治疗。联合用药时应注意：大环内酯类和抗真菌唑类药物与他汀具有相同的酶代谢，可能增加其相关不良反应。在患有慢性肾病的儿童中，需调整他汀剂量，建议仅应用通过肝脏代谢的辛伐他汀和阿托伐他汀。此外，由于他汀类药物可能致畸，因此在妊娠和哺乳期禁用他汀类药物[17]。同时，所有使用他汀的患者应常规监测肝转氨酶、葡萄糖、肌酸激酶等变化[1]。
依折麦布可以抑制胆固醇在肠道的吸收，往往与他汀组合使用[1]。美国和欧洲允许10岁以上的FH患儿使用依折麦布。在一项评价依折麦布单药(10 mg/d)治疗在年龄6~10岁的HeFH和LDL-C≥ 160 mg/dl的非FH患儿的随机对照实验中，依折麦布能够降低27%的LDL-C水平，患儿耐受性良好，且没有发现依折麦布对性成熟或固醇类激素的临床影响[18]。
胆汁酸螯合剂通过螯合胆汁酸，减少胆固醇在肠道中的吸收。新一代的盐酸考来维伦(colesevelam hydrochloride)更易服用，且副作用较前一代更小，是唯一被FDA批准用于10岁以上HeFH患儿的胆汁酸螯合剂。由于胃肠道的副作用，儿童对于此类药物的依从性往往比较差[1]。
欧洲共识推荐情况严重的HoFH患者在难以找到更有效的治疗途径时可采用肝移植治疗[20]。
部分儿童和青少年FH(尤其是HoFH)的LDL-C水平经传统的治疗后仍无法降低到指南推荐的目标值。当前随着大量临床研究的数据公布，新的降脂药物如PCSK9抑制剂，血管生成素样3蛋白抑制剂等均已获批用于成人FH患者，其中部分药物已批准用于儿童。此外，新型基因治疗策略也已开始走向临床，AVV8和脂质纳米颗粒等基因治疗的介导手段以及基于CRISPR/Cas9技术的基因改造策略在动物试验中取得了不错的成果。2022年，宋宝亮院士团队在Nature上发文揭示了抑制去唾液酸糖蛋白受体1(asialoglycoprotein receptor 1，ASGR1)蛋白在促进胆固醇外排、降低血脂和肝脏脂肪水平的机制，这一机制的发现会为FH治疗的药物研究提供新思路[21]。以上全新的治疗思路的发现将会为儿童和青少年FH患者带来了新的曙光。
PCSK9单克隆抗体，通过阻止循环中PCSK9与LDLR相结合，减少LDLR的分解，从而加强LDLR对LDL-C的清除能力。目前主要用于临床的PCSK9抑制剂包括：依洛尤单抗(evolocumab)，阿利西尤单抗(alirocumab)和因利司然(inclisiran)。其用法包括每两周一次或每月一次皮下注射，因利司然为6个月一次、皮下注射。在HAUSER-RCT试验中，纳入157例10~17岁的HeFH患者。在24周时依洛尤单抗组(每月注射420 mg)LDL-C水平平均降低44.5%，安慰剂组为6.2%，相差38.3%，同时降低载脂蛋白B(34.9%)和Lp(a)水平(7.4%)[22]。继续治疗80周的HAUSER-OLE试验证实依洛尤单抗是安全的、耐受性良好，且对儿童的生长、性发育、认知功能和神经发育没有影响，对类固醇激素、脂溶性维生素、肌肉、肝脏和葡萄糖稳态参数没有明显影响，最常见的不良事件为鼻咽炎(15%)、头痛(9%)和流感样疾病(9%)[23]。因此，2021年FDA批准依洛尤单抗用于10岁以上的HeFH患儿。阿利西尤单抗已经被FDA批准用于成人FH患者的治疗。一项评估阿利西尤单抗在8~17岁HeFH患儿中的长期疗效和安全性的临床试验已经完成，期待结果的公布(NCT03510884)。在先前评估阿利西尤单抗在HeFH患儿的2期试验中(ODYSSEY KIDS)，在高剂量PCSK9抑制剂组LDL-C水平降低45%~46%，且未发现严重不良事件；最常见的不良事件为鼻咽炎(14%)，上呼吸道感染(12%)、病毒性胃肠炎(12%)和腹泻(12%)[24]。2020年，欧洲药品管理局批准因利司然用于治疗成人原发性血脂异常症。目前，因利司然在HoFH和HeFH患儿中的疗效及安全性临床试验正在进行中(NCT04659863、NCT04652726)。相较于他汀等传统药物，PCSK9抑制剂的一大优势为不需要每天口服药物，且该药已于2022年加入国家医保目录，价格较之前大幅下降。
ANGPTL3是脂蛋白脂肪酶和内皮脂肪酶的抑制剂，会导致TG和其他脂质水平升高。依维苏单抗(evinacumab)是针对ANGPTL3的全人源单克隆抗体，可结合并抑制ANGPTL3蛋白的功能，独立于LDLR发挥作用，能够改善LDLR严重缺少的HoFH患者的血脂水平。依维苏单抗的用法为每四周一次静脉注射。在动物试验中，使用亲和ANGPTL3的全人源单克隆抗体可降低血脂异常小鼠和食蟹猴的血脂，即使在基线TG大于400 mg/dl的食蟹猴中也能够使血浆TG水平降低至46 mg/dl[25]。在一项双盲、安慰剂对照、临床三期研究中(NCT03399786)，其中包括了75例HoFH患者，依维苏单抗组患者的LDL-C平均降低47.1%，而安慰剂组为+1.9%，相差－49.0%。治疗期间的总体不良事件依维苏单抗组显著低于对照组(66%比81%)[26]。依维苏单抗的长期安全性和对高危患者心血管事件结局的影响仍需要更多的试验证据来进一步支持。目前依维苏单抗在HoFH患儿中的疗效和安全性临床试验正在进行中(NCT04233918)。2021年FDA批准依维苏单抗作为其他LDL-C降低疗法的辅助药物，用于治疗12岁以上的HoFH患儿。
2021年，一项为期5年、在成年HoFH患者中注射腺相关病毒血清型8(adeno-associated virus serotype 8, AAV8)载体所搭载的LDLR基因进行基因治疗的临床试验(NCT02651675)已经完成，目前尚未发布结果。CRISPR/Cas9技术所展现的直接、精准的优点也为HoFH的基因治疗提供了新的方向。2020年，研究人员首先构建了LDLR基因E208X纯合突变的小鼠，再通过AAV传递CRISPR/Cas9系统，实现了小鼠肝脏中LDLR突变的部分修复。小鼠动脉粥样硬化斑块负荷显著减小了61.7%，TC、LDL-C、TG等脂质指标也显著下降68.5%(TC)、66.8%(LDL-C)和55.6%(TG)[27]。2021年，有研究通过脂质纳米颗粒装载CRISPR系统对小鼠肝脏ANGTPL3基因进行特异性敲除，即使在单次给药100 d后也能够显著降低ANGTPL3蛋白、LDL-C和TG(分别为60%，48.1%和28.6%)[28]。2022年，第71届美国心脏病学会科学年会报道了一篇有关使用脂质纳米材料装载CRISPR碱基编辑器对食蟹猴体内PCSK9和ANGPTL3基因的研究，结果表明CRISPR碱基编辑器高效准确的修改了食蟹猴中的PCSK9和ANGPTL3基因(分别为69%和52%的全肝编辑)，均能有效降低体内ANGPTL3蛋白(~85%)，且治疗效果在临床上具有良好的耐受性[29]。基因治疗技术为FH治疗提供了新的思路，但是考虑到脱靶效应、永久性敲除体内基因所带来的潜在风险等诸多因素，大部分的基因治疗仍停留在动物实验阶段。随着科技的发展，基因治疗会在不久的将来为FH疾病的治疗带来全新的革命。
本综述重点总结了对儿童和青少年FH的诊断、新的治疗方式和治疗靶点的研究进展。优化对FH患儿的诊疗可降低患者未来发生心血管的风险。随着PCSK9抑制剂等更强效的降脂药物在儿童患者中临床试验结果的公布，儿童FH患儿的药物选择也将会增多。而基因治疗的研发也有望推进儿童FH的终身治疗。建立我国规范化的FH诊疗中心，了解我国FH患儿的临床特征，提高其诊断率有助于发现更多的儿童和青少年FH患者，从而延缓冠心病风险，减轻该病带来的经济负担。未来期待开展更多的中国儿童和青少年FH的多中心临床研究，为我国FH患者的诊治提供依据。
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