规范使用指南指导药物治疗(GDMT)是心力衰竭疾病管理的重要维度，也是临床实践中的管理难点。本文综述GDMT临床使用情况、心力衰竭疾病管理相关研究进展，以及当前国际上优化GDMT方案与用药流程的新趋势。
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心力衰竭(简称"心衰")的疾病管理是一个漫长、复杂的过程，涉及住院治疗、院外管理及两者间的过渡。改善预后药物的规范使用是心衰管理的重要维度。尽管近年来我国在优化心衰管理方面做了很多工作，但指南指导药物治疗(guideline-directed medical therapy，GDMT)的应用仍有提高的空间。本文将围绕心衰的药物治疗，讨论心衰管理中的难点、研究进展，以及当前国际上优化GDMT方案与用药流程的情况。
按左心室射血分数定义的三类心衰中，目前只有射血分数降低的心衰(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)有充分临床证据支持的改善预后药物治疗方案。《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》和2020年3月发布的《新型冠状病毒肺炎防控时期心力衰竭患者管理建议》中，推荐HFrEF用药流程为先用血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)和β受体阻滞剂，再加用醛固酮受体拮抗剂(mineral corticoid receptor antagonist，MRA)，每种药物均从低起始剂量滴定至目标剂量或最大耐受剂量；应用上述传统"金三角"药物仍有症状者，可换用或加用血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor-neprilysin inhibitor，ARNI)、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors，SGLT2i)等新型药物[1,2]。为充分发挥GDMT改善预后的效果，指南建议新诊断的HFrEF患者尽早启动GDMT并优化至目标剂量或最大耐受剂量[2]；目前尚无针对GDMT停药指征的指导意见。
心衰患者的病程往往包括因急性心衰住院、症状缓解后转入慢性心衰、又因慢性心衰急性加重再次住院[2]，因此实施药物治疗时需要考虑院内、院外居家、出院过渡等不同阶段的环境和条件。理论上，如果能在患者住院、有条件接受密切护理的阶段启动GDMT，并通过院外管理促进出院后的持续和优化用药，可能是应用GDMT降低心衰再住院率的较为理想的模式。但国内外研究显示，GDMT使用率低和(或)剂量达标率低的问题普遍存在。
院内启动GDMT是住院心衰患者出院后坚持用药的预测因素，并与改善预后相关[3]。我国住院HFrEF患者中符合用药指征者出院时ACEI/ARB和β受体阻滞剂的使用率在2015年分别仅为51.5%和46.2%[4]，2017—2018年上升至78.2%(包括使用ARNI者)和79.1%[5]，与欧洲ESC-HF-LT注册研究2011—2013年的水平相似(77.0%和71.8%)[6]，仍有提高的空间。
我国门诊心衰患者GDMT使用情况的数据较为匮乏。全国性PEACE 5r-HF研究报道，2015年因心衰住院且既往有心衰史的患者中，仅约1/3在入院前正在应用GDMT，侧面反映出我国慢性心衰患者院外GDMT使用率低[4]。美国、欧洲和中东地区门诊HFrEF患者ACEI/ARB(/ARNI)和β受体阻滞剂使用率可达到70%~90%左右[7,8,9]，但门诊患者GDMT使用情况仍不尽如人意。如美国一项研究分析了社区"恶化型慢性HFrEF"(定义为诊断后经药物治疗病情稳定至少3个月才发生心衰恶化事件)患者在发生心衰恶化前3个月时的用药情况，此时距心衰诊断平均已有1.5年，但34%的患者仅应用1类GDMT药物，ACEI/ARB使用率仅为47%[10]。
传统"金三角"药物均需要从低起始剂量向上滴定，GDMT剂量达标是心衰管理中的难点。2012—2015年，我国住院心衰患者出院时GDMT平均剂量仅与推荐起始剂量相近[11]；近期研究未统计出院时GDMT剂量[4,5]，主要是考虑到在我国临床实践中心衰药物的剂量滴定一般在门诊进行[5]。但有国际专家共识指出，HFrEF患者出院时的药物处方在出院后1年内鲜少获得优化调整[12]，因此门诊实现GDMT剂量达标的效果不理想。美国和中东地区门诊HFrEF患者中，ACEI/ARB/ARNI和β受体阻滞剂的剂量达标率分别仅为13%~17%和27%~28%；美国CHAMP-HF注册研究指出，仅有1%的符合用药指征的门诊HFrEF患者实现了达标剂量同时联用"金三角"药物[8,9]。该研究进一步分析发现，2 588例门诊心衰患者在12个月随访期间，60%以上的患者维持使用剂量未达标的GDMT，各类GDMT药物剂量上调(或随访期间新启动)的患者比例均低于10%[13]。
GDMT剂量达标率低的原因可能包括顾虑不良反应、无法耐受、院内资源不足、门诊随访不足等。我国心衰患者传统上偏好前往三级医院就诊，造成三级医院资源紧张，无法进行充分的管理和随访。而社区和基层医院硬件条件差、医护人员对心衰的知识和管理能力不足[14,15]，同样难以进行有效的疾病管理。剂量滴定若在门诊进行，需要患者反复就诊，较为不便。2015年对全国189家收治住院心衰患者的各级医院的调查显示，"为出院患者安排后续随访"这一服务指标的中位达标率为11.5%(四分位距：3.3%~32.8%)，总体10 004例住院心衰患者中仅24%在出院时有后续随访安排[4,16]。这些情况提示，要通过门诊随访实现GDMT剂量达标可能较为困难。若能在患者住院期间完成滴定、达到稳定的优化剂量，可能对出院后的疾病管理更有利；但GDMT剂量滴定耗时较长，若在住院期间进行，会对院内医疗资源造成较大负担。
传统社区诊疗模式缺乏对心衰患者的系统性管理，患者按个人习惯自行于全科门诊就诊。在上海一项研究中，社区卫生服务中心医护人员经上级医院心血管专科医生培训，以心衰专病门诊的形式为社区慢性心衰患者提供定期随访、健康教育、生活方式指导、药物治疗等服务，有效提高了社区慢性心衰患者的管理水平，包括一定程度提高了GDMT使用率[17]。除了发挥社区心衰管理功能，还需要在社区与三级医院之间、全科与专科之间建立双向转诊机制，才能实现心衰的分级诊疗和有序协同管理。上海市基于"1+1+1"签约分级诊疗模式，对此进行了有效尝试，社区卫生服务中心与专科医院开展合作，就心衰患者的疾病严重程度分级标准和相应转诊流程达成共识，确保诊疗服务的规范化、同质化，社区医院的药品配置也与三级医院趋同，以满足社区心衰患者的药物治疗需求[18]。
相较于前往医院就诊，慢性心衰患者的居家时间更多。通过院外管理提高患者自我管理水平的尝试很多[19,20,21,22]，尽管名称不同(如综合管理、无缝隙管理、延续性护理管理等)，但共同点是需要医生和(或)护士对患者给予更密切的关注、进行更频繁的沟通，常见措施包括出院后定期电话随访和上门访视、提供患者在特定时间或随时咨询医护人员的渠道、护患一对一负责制等。在此类管理模式中，护士可分担心血管专科医生的负担，在患者教育[23]、协调多学科团队[24]乃至GDMT向上滴定[25]等方面发挥作用。总体而言，强化院外管理要求医护人员投入较多时间精力，对医疗资源的需求较高。
远程监测系统可用于实时监测患者心功能相关指标[26]，综合性远程服务平台可将患者信息管理、监测数据分析、医患交流、患者教育等不同管理层面整合到一个系统中[27]。远程数据传输和通讯技术手段可应用于心衰的全科-专科协同管理。如在江苏一项心衰远程管理研究中，全科医生参考移动应用采集的数据为患者提供日常护理，必要时上级医院心血管专科医生以远程指导的形式介入[27]。有国际研究尝试了由导诊员(patient navigators)和药剂师在心血管专科医生监督下，以中心化团队形式远程指导门诊HFrEF患者进行GDMT剂量优化[28]，以及在HFrEF患者因非心血管原因住院期间，由专门团队远程指导心衰GDMT剂量优化[29]。这些尝试提供了心衰GDMT剂量优化手段的新思路。
如前所述，传统GDMT的启动与优化在临床实践中的实施情况始终不理想，即使在发达国家亦如此。传统GDMT用药流程复杂耗时、对医疗资源的要求较高，可能是造成这种情况的重要原因之一。除了通过管理手段促进GDMT方案优化，当前国际上出现了新的趋势，调整HFrEF的GDMT方案构成和用药决策路径[12]。
欧美地区最新(2021年起)循证指南或临床共识推荐的方案构成由传统"金三角"向"基础四药"(foundational quadruple therapy；或称"新四联"[30])转变：除MRA和β受体阻滞剂外，ACEI/ARB逐渐被ARNI取代，同时SGLT2i跻身为GDMT基础药物[12,31,32,33]。
SGLT2i原本用于治疗糖尿病，后在心衰领域异军突起[34,35]。在HFrEF患者中，SGLT2i能迅速改善预后，疗效独立于其他药物类别。如国际Ⅲ期DAPA-HF临床研究报道，治疗第28天时SGLT2i达格列净治疗组的心血管死亡或心衰恶化风险较安慰剂组显著降低49%[36]，且改善预后的效果不受背景用药中其他类别心衰药物组合或剂量的影响[37]。SGLT2i在心衰患者中总体安全性和耐受性良好，对随机对照试验的荟萃分析显示，SGLT2i组严重不良事件发生率显著低于安慰剂组(OR＝0.85，95%CI：0.77~0.92)[38]。然而分析具体不良事件发现，生殖器感染、尿路感染及低血压的发生率在SGLT2i组中显著升高[38]。对SGLT2i与酮症酸中毒风险的关系有较多讨论，现有荟萃分析显示SGLT2i治疗的心衰患者酮症酸中毒发生率与安慰剂组无统计学差异，但鉴于酮症酸中毒后果严重，对其潜在发生风险应予以关注。由于安全性和耐受性问题，老年和肾功能不全的心衰患者向上滴定GDMT较为困难，SGLT2i可为这类患者提供更安全的用药选择[39,40]。根据药品说明书，SGLT2i应用于心衰适应证时使用单一固定剂量，理论上不需要剂量滴定，有利于推广同质化、规范化治疗并降低院外管理负担；同时SGLT2i一日一次服用，使用简便，有助于在患者居家自我管理中保持治疗依从性。
传统的GDMT用药流程承袭各类药物的研发顺序，要求每类药物向上滴定后再启动新的药物类别，整个过程耗时较长。通过证据梳理可见：(1)在GDMT基础药物关键性Ⅲ期研究中，无论背景用药情况如何，研究药物带来的获益水平相近，表明各类药物功能相互独立；(2)各类基础药物均能在较低剂量有效改善预后，而除β受体阻滞剂外，并没有足够证据证实提高剂量能带来显著获益增量；(3)新药注册试验中有相当数量的受试者未达到背景用药最大目标剂量，因此启动新药不需要以"先启动传统药物并实现剂量达标"为循证前提。基于上述认识，国际上提出新的用药决策路径，倾向于短期内低剂量启动全四类基础药物，以快速实现各类药物疗效叠加、临床获益最大化，再视情况向上滴定[12]。这一思路不再强调严格序贯启动和剂量滴定，或有助于减轻HFrEF的疾病管理负担。
针对具体用药流程，目前有研究者提出不同建议，如1周内启动全四类药物[41]，或首先启动β受体阻滞剂和SGLT2i，接着在1~2周内启动ARNI，再在1~2周内启动MRA[42]，又或根据症状选择优先启动的药物类别、在3~6周内完成全方案启动[12,43]。处于不同疾病阶段的患者，如心衰稳定期门诊患者、急性心衰住院患者等，根据其所处管理环境和背景用药情况，达成应用全四类药物的流程也可能不同[12]。这些问题都有待临床实践的进一步探索验证。
规范使用可改善预后的GDMT是HFrEF疾病管理的一个重要维度，但GDMT方案优化、剂量滴定过程较为复杂、对医疗资源的要求较高，可能是导致临床实践中GDMT使用率和剂量达标率不理想的重要原因之一。对心衰疾病管理的优化，如建立分级诊疗协同管理模式、强化院外管理、利用远程医疗技术手段等，可在一定程度上改善GDMT的使用和优化情况；此外，建立管理负担更低、能加快实现临床获益最大化的新的心衰药物治疗路径也是一个值得探索的方向。
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本文作者感谢吕博[Costello Medical职员，由阿斯利康投资(中国)有限公司资助]在稿件准备过程中提供的写作帮助及编辑支持
