目前，肥厚型心肌病的治疗以缓解临床症状及预防心脏性猝死为主要目标，但现有治疗手段不能逆转心肌纤维化。本文梳理了肥厚型心肌病的传统治疗，并对新型治疗方法进行了概括。
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肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)以心室壁心肌肥厚为特征，通常不伴有左心室腔的扩大。HCM是一种全球性疾病，发病率超过1/500[1,2]，男女比例大致为3∶2[3]。我国患病率约为80/10万，意味着有100万人以上的患者。HCM病因目前尚不明确，大多数呈常染色体显性遗传，临床表现具有高度异质性，主要症状包括胸痛、劳力性呼吸困难、心悸及晕厥等，是年轻人发生心律失常性心原性猝死、心力衰竭和心房颤动的重要原因。HCM的治疗多采用对症处理，通过阅读文献，我们发现新的靶向药物及基因治疗方法还处于研究阶段，HCM精准医疗有很大前景，因此本文主要就HCM的治疗进展进行阐述。
由于HCM是青少年及运动员猝死的常见原因，专家推荐HCM应避免剧烈运动，但HCM患者为防止心肌肥厚加重以及猝死的发生而普遍存在缺乏运动的情况。另一方面心肺健康水平的降低是HCM患者发生不良事件的标志之一，有学者对1998—2010年接受心肺运动测试的HCM患者进行单中心队列研究发现，峰值耗氧量每增加1 ml·kg-1·min-1，发生死亡和心脏移植的风险降低约21%[4]。对HCM动物模型进行运动试验的结果表明，适当运动对心脏具有保护作用；近年来亦有临床试验发现，HCM患者进行中等强度运动可显著改善体能，且与常规活动相比并没有出现重大的不良事件[5]。美国心脏协会和美国心脏病学会指南推荐，大多数的HCM患者进行轻至中度的娱乐运动，不仅可以提高生活质量，还有利于改善心肺功能、提高身体机能[6]。
根据左室流出道与主动脉峰值压力差(left ventricular outflow tract gradient，LVOTG)，HCM分为梗阻性HCM(hypertrophic obstructive cardiomyopathy，HOCM)、隐匿性梗阻性HCM及非梗阻性HCM，约有70%的患者有左室流出道梗阻。目前治疗大多针对有症状的梗阻性心肌病，通过减轻流出道梗阻，从而改善患者症状，其中药物治疗仍是HCM治疗的重要选择。
作为静息或负荷后出现左室流出道梗阻患者的一线推荐用药，β受体阻滞剂主要降低运动后的LVOTG，改善症状、舒张功能及运动能力[7]。多个研究表明，使用β受体阻滞剂可提高儿童及成人HOCM患者的生存率，且呈剂量相关性，对每天服用0~74、75~149和≥150 mg美托洛尔的3个亚组患者进行随访，通过Kaplan-Meier生存曲线分析发现，10年内未发生疾病相关死亡的比例分别为83.1%、90.7%和97.0%[8,9]。一项251例成年HOCM患者的队列研究发现，在经干预LVOTG小于30 mmHg的HOCM患者中使用β受体阻滞剂依然可以提高生存率，提示β受体阻滞剂在非梗阻性HCM患者治疗中可能同样具有保护作用[9]。多数观点认为，HCM患者无论是否有左室流出道梗阻，均应使用β受体阻滞剂[10]。
既往研究报道，HOCM患者停用β受体阻滞剂可能发生显著的生理变化及不良临床预后，指南建议HOCM患者在围手术期仍应继续使用β受体阻滞剂来预防心血管并发症。Imori等[11]发现，当非心脏手术的围手术期HOCM患者不能口服比索洛尔时，改用比索洛尔经皮贴片后血流动力学无明显变化，且比静脉用药价格优惠，或可成为HOCM患者围手术期管理的方法之一。
对于β受体阻滞剂不耐受或存在禁忌证的HCM患者，推荐使用维拉帕米或地尔硫
，同样具有负性变时和减弱心肌收缩力的作用，地尔硫
的不良反应相对更少。2015年的一项临床试验提示，地尔硫
可缓解HCM患者早期左室重构，安慰剂组患者左室厚度平均值变化为+0.15，而地尔硫
组患者为－0.02，但该研究样本量较小，仅对38例肌节基因突变携带者展开了随机对照双盲试验，尚需大样本量的研究进一步证实[12]。联用非二氢吡啶类钙通道阻滞剂与β受体阻滞剂发生严重传导阻滞的风险较高，因而视为禁忌。
丙吡胺(disopyramide)可用于使用β受体阻滞剂、维拉帕米后仍不能控制症状的HCM患者，是目前最可靠、能够显著降低静息状态下LVOTG的药物[13]。但其口干、便秘等抗胆碱能不良反应相对多见，还可能引起明显的QT间期延长，使丙吡胺的使用受到了一定限制。在一项对4个HCM中心118例接受丙吡胺治疗的HCM患者的随访研究中发现，有5例患者因口干明显、3例患者因前列腺增生症状明显而不得不终止用药[13]。
西苯唑林(cibenzoline)对钠通道有较强的阻断作用，使心肌细胞内Na+浓度下降，干扰心肌细胞去极化过程，进而触发心脏Na+/Ca2+交换器的激活来增加Na+，从而导致心肌细胞内Ca2+浓度下降，同样可降低LVOTG，甚至可直接改善HOCM及非梗阻性HCM患者左室舒张功能，且抗胆碱能的不良反应较丙吡胺小，或可成为HOCM患者一项前景不错的治疗选择[14]。Hamada等[14]对88例接受西苯唑林治疗和41例未接受西苯唑林治疗的HOCM患者进行近20年随访，发现治疗组LVOTG下降、左室反向重构，左心衰竭、心房颤动发生率均低于未治疗组，且治疗组死亡率为20.5%，未治疗组为90.2%。
家族性HCM患者中被发现有磷酸盐代谢受损，这种心肌能量损害先于心肌肥厚出现，且可能与左室肥厚及心力衰竭等心脏重构进展相关[15]。哌克昔林(perhexiline)属于口服的肉碱棕榈酰转移酶1(CPT-1)抑制剂，可减少脂肪酸代谢，增加碳水化合物代谢和ATP含量，从而改善心肌能量代谢。用哌克昔林治疗HCM小鼠模型6周后，小鼠左室收缩压、左室舒张压等参数得到部分改善，但最近一项多中心Ⅱb期临床试验由于疗效低和不良反应发生率高而提前终止[16]。
曲美他嗪(trimetazidine)直接抑制β氧化，相对来说更安全且耐受性更好，通过抑制3-酮酰基辅酶A硫解酶，减少长链脂肪酸氧化，从而减少氧气摄入并增加丙酮酸脱氢酶活性，来刺激葡萄糖氧化，提高心肌能量利用效率[17]。然而在随后的临床试验中被证实无显著疗效，研究者招募英国伦敦大学医学院心脏医院中51例药物难治性症状的HCM患者，进行曲美他嗪和安慰剂对照治疗3个月后，统计发现曲美他嗪组患者步行距离比安慰剂组少38.4 m，且运动期间峰值耗氧量降低[18]。
雷诺嗪(ranolazine)通过降低细胞内Na+超载来减少Ca2+进入心肌细胞内，从而缩短动作电位持续时间，逆转细胞内Ca2+过多引起的肌肉异常收缩及舒张功能障碍。动物实验发现，对携带HCM突变基因大鼠出生起给予雷诺嗪，可预防HCM表型出现，延缓疾病进展[19]。然而在一项Ⅱ期临床试验中发现，雷诺嗪并不能改善有症状的HCM患者的客观指标[20]；该试验结果亦表明，雷诺嗪与降低N末端B型利钠肽原水平、室性期前收缩发生率相关，目前雷诺嗪已被用于减少植入除颤器且频繁放电的HCM患者室性心律失常的发生[7]。
伊拉克嗪(eleclazine)对晚钠电流的选择性要优于雷诺嗪，但目前一项大剂量安慰剂对照试验中发现伊拉克嗪疗效并不显著，且在另一项Ⅱ期临床试验中发现，在放置植入性心律转复除颤器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)/心脏再同步治疗除颤器的非HCM患者中，近60 d内至少发生1次ICD干预或快速性室性心律失常的患者，使用伊拉克嗪后24周内ICD干预的次数并未明显下降，反而增加了休克的发生[21]。
在小鼠动物模型中发现，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、醛固酮拮抗剂、N-乙酰半胱氨酸和他汀类药物可减轻HCM小鼠心肌纤维化程度并减少胶原成分[22]。几项小规模人体试点试验发现，氯沙坦对HCM病理有潜在益处。但在一项113例HCM患者的随机对照试验中，并未发现氯沙坦对HCM患者心脏收缩舒张功能、左房大小、运动能力及心肌纤维化有明显的影响[23]。为了进一步探求氯沙坦对HCM患者疾病进展早期是否有影响，一项临床Ⅱ期多中心随机双盲试验VANISH已经开展[24]。而Maron等[25]进行的临床随机试验并未证实螺内酯对HCM患者心肌纤维化及临床指标有任何益处。
Parvalbumin作为心肌细胞表达的Ca2+缓冲分子，有助于心肌细胞钙稳态的维持。在动物模型中已证实，肥厚的心肌细胞过度表达parvalbumin可改善高钙内环境并降低Ca2+的敏感性，进而改善心脏的舒张功能，但还未进入临床试验阶段[26]。
有研究发现，曲古抑菌素A可改善钙调节失衡、活化T细胞核因子的核转位及细胞肥大，但这些结论仍需要进一步的临床试验去证实[27]。
Blebbistatin通过抑制横桥的形成及肌球蛋白与肌动蛋白的相互作用，来降低心肌Ca2+敏感性，其抗心律失常作用已在心肌肥厚动物模型中得到证实，但blebbistatin缺乏选择性，它对骨骼肌肌球蛋白Ⅱ异构体具有高亲和力，而对心脏中等亲和力，因此未被作为HCM的治疗方案[28]。
马伐卡坦(mavacamten)，又称为MYK-461，可逆地抑制肌动蛋白-肌球蛋白交叉桥联，从而选择性地降低心肌收缩力。在动物实验中已证实，它可削弱HCM表型表达，并抑制肥大、心肌细胞紊乱和纤维化基因的表达[29]。Heitner等[30]进行的一项前瞻性Ⅱ期临床试验表明，马伐卡坦可显著降低HOCM患者运动后LVOTG，在治疗12周时运动后LVOTG可从初始103 mmHg降至19 mmHg，且血浆浓度维持在350~695 ng/ml时可缓解左室流出道梗阻，大多数患者耐受良好，最普遍的严重不良反应是心房颤动，其发生率与安慰剂组对比无统计学差异，但该试验仅纳入21例HOCM患者，规模较小，且为开放性试验，有一定局限性。在此基础上进行的EXPLORER-HCM试验，进一步证实了马伐卡坦可降低HOCM患者LVOTG，随后Wheeler等[31]对该Ⅲ期试验进行分析，入选的251例HOCM患者经马伐卡坦治疗30周后心肺运动试验相关参数均得到改善，治疗组与安慰剂组对比，峰值分钟通气量/CO2输出量比率变化最小二乘均值－2.2(95%CI：－3.05~－1.26，P<0.001)，峰值运动时间变化最小二乘均值0.7 min(P<0.001)，表明马伐卡坦对改善HOCM患者最大运动能力具有益处。为了进一步探讨马伐卡坦的远期疗效及安全性，长期扩展研究MAVERICK-HCM正在进行中[32]。对于有症状的非梗阻性HCM患者同样有相关的临床研究表明，使用马伐卡坦后心肌损伤相关标志物水平降低，提示马伐卡坦可能存在潜在的临床益处[33]。另一种心肌肌球蛋白抑制剂CK-274(aficamten)也在研发中，与马伐卡坦的主要区别在于CK-274的半衰期更短[34]。
对于部分HCM患者虽然使用了最大量的药物仍有明显的临床症状，以及症状明显的HOCM患者而言，手术治疗提供了一种新的选择。
数十年来VSM一直是部分药物治疗效果不佳的HCM患者的重要治疗手段之一，包括经典Morrow手术和改良扩大Morrow手术。外科手术在解除左室流出道梗阻的同时，还可处理可能伴随的二尖瓣异常等问题。通过病例对照研究发现，改良手术比经典手术在减轻左室流出道梗阻及减少二尖瓣置换术方面更具优势[35]。手术并发症有束支传导阻滞、室间隔穿孔、心室破裂和主动脉瓣反流等，上述并发症在经验丰富的心血管病中心发生率较低，但与其他微创手术相比，在腱索断裂或风湿性二尖瓣疾病等二尖瓣内部异常的病例中VSM治疗优势并不明显[36]。
经典方法是通过导管于冠状动脉内向心肌间隔支注入无水乙醇，使相应部位的心肌梗死，从而减轻左室流出道梗阻，被认为是VSM的替代治疗方案。一项大规模的HCM临床病例观察分析结果显示，ASA比VSM有更低的死亡率及并发症，但室性心律失常发生率更高，≤65岁接受ASA治疗的患者住院期间死亡率为0.3%，VSM治疗组为1.5%；>65岁接受ASA治疗的患者住院期间死亡率为1.7%，VSM治疗组为6.7%[37]。由于高达25%的患者术中会出现急性或亚急性心脏传导阻滞，专家建议ASA术前植入临时起搏器。如果术中乙醇从靶血管泄露可引起严重和广泛的心肌坏死、急性二尖瓣关闭不全、室间隔穿孔甚至出现死亡，术后由于疤痕的存在可出现心律失常，ASA对静息时LVOTG高及重度室间隔肥厚的HCM患者疗效可能不佳，更适用于因显著并发症增加VSM风险的患者[36]。由于冠状动脉存在解剖差异，室间隔心肌隧道化学消融术相应而出。除了无水乙醇消融，还有弹簧圈、微球栓塞等方法[38]。
RFCA已被广泛应用于经药物治疗效果不佳的心房颤动，研究发现RFCA也可用于治疗HCM左室流出道梗阻，能够降低LVOTG、改善NYHA心功能分级，且束支传导阻滞等并发症非常少见。Crossen等[39]发现，11例LVOTG>50 mmHg且接受RFCA治疗的HCM患者，术后12个月左室流出道平均静息梯度可降低85%，且NYHA分级从3.0±0.0改善到1.8±0.8。RFCA或可成为有VSM和ASA禁忌的HCM患者的一种可重复的治疗方案，然而它对于HCM治疗的应用仍处于研究中，也有研究表明RFCA会引起组织水肿，从而增加HCM患者LVOTG晚期异常升高的风险[36]。
随着超声医学及微创医学的发展，刘丽文团队采用了一种超声引导下经皮经心肌内室间隔射频消融的新型治疗方式，即Liwen术式，已在临床上被证实可有效解除HOCM患者的流出道梗阻，具有微创、不损伤传导束的优势，为HOCM的治疗提供了一种更为安全、有效的治疗选择[40]。该团队对15例接受Liwen术式治疗的HOCM患者进行了6个月的随访，发现患者的平均LVOTG从88 mmHg降至11 mmHg，N末端B型利钠肽原明显下降，且没有患者出现束支传导阻滞或心脏完全性传导阻滞。
HIFU是指利用超声能量在超声换能器预定的深度处形成局灶性组织病变，它不需要与目标组织直接接触，所以不受典型的解剖学约束[10]。虽然目前尚未对HCM进行相关人体研究，但HIFU有望成为实现无创性室间隔减容的一种重要方法。
传统认为HCM是最常见的单基因遗传病，近年来一些研究发现少数患者为复合或多基因突变，约60%的成人HCM患者通过基因检测可找到明确的致病基因突变，随着技术及认知的发展，基因治疗或可成为HCM患者的一种可行性治疗选择。基因疗法主要包括基因组编辑、外显子跳跃、RNA反式剪接、基因替代和基因沉默，目前已在动物实验中取得诸多进展，通过外显子跳跃干预肌球蛋白结合C基因(MYBPC3)突变的小鼠，成功抑制了异常转录mRNA的表达，并抑制心肌肥厚的进展；且已成功将等位基因沉默技术应用于α肌球蛋白重链基因(MYH6)、肌球轻链蛋白2基因(MYL2)突变导致HCM的小鼠[26]。但是由于多个疾病之间致病基因有重叠以及HCM患者基因型与表型之间并不一致，基因诊断及治疗仍面临诸多挑战[36]。
对于心脏性猝死高危的HCM患者，建议放置ICD，ICD是目前认为预防HCM患者心脏性猝死仅有的可靠方法。然而心脏性猝死的风险评估可能并不精确，影像学研究提示，延迟钆增强心脏磁共振检测到的心肌纤维化程度与HCM患者心脏性猝死风险增加相关，为风险评估提供了重要依据[43]。
综上，HCM具有高发病率、高度异质性的特点，早期诊断和治疗对改善患者生活质量及预后具有重要意义。现有治疗手段侧重于晚期疾病表现，即主要在于缓解临床症状及防治并发症，随着分子生物学的进展及对HCM基因学的研究，用于逆转心肌纤维化或根治HCM的新的治疗靶点具有远大前景，有待进一步探索。
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