患者男性，20岁，因"发现血糖升高10个月余，左上腹痛2月"于2年前收入我院。患者于3年前体检发现空腹血糖升高(12 mmol/L)，后依次出现多饮多尿、向心性肥胖、皮肤紫纹、毛发增多等症状，并出现间断性左上腹痛，但未予诊治。2年前因腹痛症状加重就诊于当地医院，行腹部B超检查发现胰尾部占位，为求进一步诊治收入我院。入院查体见患者向心性肥胖，躯干部毛发增多，皮肤色素沉着，双侧上臂内侧、腰部及双大腿后侧皮肤可见紫纹；腹软，左上腹轻度压痛，未触及包块。患者既往无内科病史，无口服激素史。入院后查空腹血糖15.08 mmol/L，糖化血红蛋白13.40(4.0～6.0)%，尿糖＋＋＋＋。血清游离皮质醇及促肾上腺皮质激素(ACTH)升高且缺乏节律变化：皮质醇8am：3.292(0.44～1.99)μg/L，4pm：2.624 μg/L，0am：3.029 μg/L；ACTH 8am：138.00(7.2～63.3)pg/ml，4pm：131.50 pg/ml，0am：127.50 pg/ml；24 h尿游离皮质醇升高：7 108.00(100～379)μg/24 h。甲状腺功能测定各指标均有减低：T3：0.94(1.2～3.2)nmol/L，T4：50.70(54.1～151.9)nmol/L，FT3：2.74(3.50～6.50)pmol/L，FT4：10.22(11.48～22.70)pmol/L，TSH：0.35(0.55～4.78)μIU/ml；甲状腺超声示甲状腺弥漫性病变，未见占位。腹部B超示胰腺体尾部实性占位病变，大小约6.0 cm×3.8 cm，肝脏可疑多发微小结节；腹部增强CT示胰尾部范围约3.9 cm×3.7 cm高强化占位病变，包绕脾动、静脉，且与左肾上腺外肢关系密切，肝实质增强扫描可见多发片状、圆形低密度灶(图1A)；腹部增强MRI示：胰尾部大小约5.0 cm×5.4 cm×3.7 cm高强化占位，肝脏弥漫异常信号，考虑转移瘤可能(图1B)；垂体增强MRI未见明确占位。术前诊断：(1)胰腺体尾部肿瘤，功能性神经内分泌肿瘤可能性大，异位ACTH综合征，伴肝脏多发转移；(2)继发性糖尿病；(3)继发性甲状腺功能减退。术前给予患者醋酸奥曲肽注射液0.1 mg皮下注射Q8 h，三餐前及睡前皮下注射胰岛素控制血糖，口服左甲状腺素钠片改善甲状腺功能。内科情况稳定后在全麻下行腹腔镜探查术，术中发现肿瘤位于胰腺体尾部，直径约5 cm，与脾静脉、左肾上腺关系密切，累及横结肠系膜根部及Treitz韧带；肝脏表面弥漫性分布白色转移癌结节，膈肌、脏层腹膜及盆壁多发粟粒样结节，考虑肝脏及腹腔多发转移(图2)。术中切取部分左肝外侧叶转移灶送病理检查。术后病理：(肝脏)神经内分泌肿瘤，细胞排列成器官样、栅栏状及梁状，核分裂像9～12/10 HPF，符合胰腺大细胞癌转移；免疫组化：Hepatocyte(－)，CK8/18(－)，CK7(－)，CK19(＋＋)，CD56(＋＋), Sy38(＋＋＋)，CgA(＋＋＋)，Ki-67 23%，CD10(局灶＋)，Vimentin(－)(图3)。符合G3级pNEN。术后患者规律应用长效生长抑素类似物20 mg每4周肌肉注射一次；并同时行化疗及靶向治疗：卡培他滨1 g Bid d1～d14 ；舒尼替尼37.5 mg Qd。两周期后，患者出现Ⅲ度骨髓抑制合并消化道出血，停用卡培他滨及舒尼替尼后好转。患者血糖、体重控制良好，每2个月复查腹部CT或MRI，提示胰腺肿瘤及肝转移病灶稳定，未见新发转移病灶。1年前患者因间断剧烈头痛再次入院，随后出现呕吐、上肢抽搐、言语不利等症状，复查ACTH 8am示：212.9(7.2～63.3)pg/ml，头颅MRI提示：左侧额叶、岛叶异常强化灶，转移可能大。患者及家属放弃治疗出院，10个月前死亡。自发病至死亡病程为29个月。

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图1

入院腹部增强CT及增强MRI1A，腹部增强CT：胰尾部范围约3.9 cm×3.7 cm占位(箭头)，病灶包绕脾动、静脉，且病变与左肾上腺关系密切；1B，腹部增强MRI：肝脏弥漫异常信号，考虑转移瘤可能

图2

腹腔镜术中探查　2A，肝脏表面弥漫性分布白色转移癌结节；2B，膈肌、腹腔及盆壁多发粟粒样结节；2C，左肝外侧叶断面多发浸润

图3

肝组织内见上皮样肿瘤组织浸润，细胞排列成器官样、栅栏状及梁状，未见肿瘤性坏死，核分裂像9～12/10 HPF，符合胰腺大细胞癌转移　HE ×10

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入院腹部增强CT及增强MRI1A，腹部增强CT：胰尾部范围约3.9 cm×3.7 cm占位(箭头)，病灶包绕脾动、静脉，且病变与左肾上腺关系密切；1B，腹部增强MRI：肝脏弥漫异常信号，考虑转移瘤可能

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腹腔镜术中探查　2A，肝脏表面弥漫性分布白色转移癌结节；2B，膈肌、腹腔及盆壁多发粟粒样结节；2C，左肝外侧叶断面多发浸润

图3

肝组织内见上皮样肿瘤组织浸润，细胞排列成器官样、栅栏状及梁状，未见肿瘤性坏死，核分裂像9～12/10 HPF，符合胰腺大细胞癌转移　HE ×10

胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasms，pNENs)是一类起源于胰腺多能神经内分泌干细胞的少见肿瘤，发病率<0.4/10万，仅占胰腺原发肿瘤的1%～3%左右^[1]。根据是否分泌导致临床症状的相关激素，pNENs可分为功能性和无功能性两类，其中功能性pNENs以胰岛素瘤和胃泌素瘤最为常见，也有胰高血糖素瘤、生长抑素瘤和血管活性肠肽瘤等少见类型。分泌ACTH的pNENs罕见。异位ACTH综合征(ectopic ACTH Syndrome，EAS)是指垂体以外组织分泌大量ACTH激素，刺激肾上腺引起皮质醇增多症，导致出现Cushing综合征表现。合并EAS的胰腺肿瘤包括pNENs、胰腺癌、胰腺腺泡细胞癌和胰腺母细胞瘤等。表现为EAS的pNENs临床罕见，仅占全部pNENs病例的1.2%和全部EAS病例的3.6%^[2]。2015年经Maragliano等^[3]统计，英文文献报道的pNENs合并EAS病例总数为134例。国内文献中也仅见个案报道。该病恶性程度较高，进展迅速，多数患者早期即发生肝脏及区域淋巴结转移，但颅内转移少见。预后同Ki-67%指数密切相关，不同分级的进展期pNENs预后差异极大，据Lee等^[4]报道，G1或G2级中位生存期高达83.7个月，5年生存率可达56%；而G3级患者中位生存时间仅为9.1个月。手术切除是pNENs患者缓解症状及长期生存的有效手段，即使已经出现远处转移，手术切除原发灶及应用射频、TACE等途径处理肝转移灶对于提高生活质量及改善预后仍具有重要意义。本例患者因原发灶累及Treitz韧带，肝转移及腹腔种植转移均呈粟粒状，无法行姑息切除及针对转移灶的减灭手术。术后给予长效生长抑素类似物治疗，同时口服靶向药物(舒尼替尼)，并抗代谢药物(卡培他滨)，但由于严重不良反应未能坚持化疗及靶向治疗。

Raymond等^[5]关于多靶点蛋白酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼治疗晚期pNENs的前瞻性研究证实，治疗组与安慰剂组(5.5个月)相比，能够延长患者的中位无进展生存期(11.4个月)。而生长抑素类药物改善预后作用不佳，治疗pNENs的客观有效率不足10%，但疾病症状控制率可达50%～60%^[6]。两药联用能有效控制患者疾病进展并改善临床症状。该患者整体治疗过程中血糖及激素水平稳定，随诊过程中胰腺原发病灶及肝脏转移灶无显著变化。药物治疗17个月后，患者出现脑转移病灶，复查ACTH激素水平明显升高，并很快死亡，体现出pNENs G3级进展期的高度恶性潜能。